ARTIGO ORIGINAL

 

Helicobacter pylori: fatores relacionados à sua patogênese¹

 

Helicobacter pylori: pathogenesis associated factors

 

 

Jocilene Guimarães^I; Tereza Cristina Corvelo^II; Katarine Antonia Barile^III

^IMestre em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários e Professora da disciplina Biologia Molecular da UFAM
^IIDoutora em Genética e Professora da disciplina de Genética da UFPA
^IIIDoutoranda do Curso de Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários da UFPA

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

OBJETIVO: estudo atualizado enfocando os principais aspectos envolvidos na patogênese da bactéria Helicobacter pylori.
MÉTODO: tema pesquisado por meio da Base de Dados PUBMED, SCIELO e MEDLINE, com os termos H. pylori, gastrite, ulcera péptica e adenocarcinoma gástrico, período de 1985 a 2007.
CONSIDERAÇÕES FINAIS: uma vez que a infecção pelo microorganismo se caracteriza pela cronicidade, o conhecimento de sua patogênese e a correlação com seus fatores de risco tende a ser um importante mecanismo de prevenção.

DESCRITORES: H. pylori; fatores de risco; gastrite; úlcera; adenocarcinoma.

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SUMMARY

OBJECTIVE: bibliographical research focusing main aspects related to Helicobacter pylori pathogenesis.
METHOD: the data for this review were obtained from PUBMED, SCIELO and MEDLINE searches of the terms H. pylori, gastritis, peptic ulcer and gastric adenocarcinoma. Only papers published between 1985 and 2007 were considered.
FINAL COMMENTS: the microganism infection is characterized by the chronicity, and the knowledge of its pathogenesis and risk factors is an important prevention mechanism.

Key-words: H. pylori; gastritis; ulcer; adenocarcinoma gastric.

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INTRODUÇÃO

Até pouco mais de uma década, a patogênese da gastrite, ulcera gástrica, duodenite e úlcera duodenal era atribuída ao desequilíbrio entre mecanismos de defesa do hospedeiro e secreção ácida; no entanto nos últimos anos, pesquisas têm sugerido a presença de bactérias no estômago e a relação entre estes microorganismos e patologias gástricas.¹

No inicio dos anos 80, Marshall e Warren¹ isolaram, pela primeira vez, a bactéria Helicobacter pylori na mucosa gástrica, o que desencadeou profundas alterações em muitos princípios básicos da gastroenterologia. A infecção pela bactéria é considerada a principal causa de gastrite crônica ativa e desempenha importante papel na ulcera péptica, bem como na gênese do adenocarcinoma gástrico.¹

Diante desse fato, sabendo-se que a infecção por este patôgeno leva à morte, pelo menos um milhão de indivíduos, anualmente, torna-se importante o conhecimento acerca da patogênese desta bactéria afim de traçar estratégias para prevenção e controle desta infecção.^3,7

 

OBJETIVO

Estudo atualizado enfocando os principais aspectos biológicos envolvidos na patogênese da bactéria Helicobacter pylori.

 

MÉTODO

Este tema foi pesquisado por meio da base de dados PUBMED, SCIELO e MEDLINE, com os termos H. pylori, gastrite, ulcera péptica e adenocarcinoma gástrico, usados isoladamente e em combinação que relatassem uma relação entre a variabilidade genética das cepas de H. pylori e estas patologias gástricas, escritos em língua portuguesa, inglesa e espanhola, no período de 1985 a 2007.

 

DISCUSSÃO

Morfologia bacteriana

A bactéria H. pylori é um bacilo gram-negativo, de forma curva ou espiralar, cuja extensão varia de 0,5 a 1µm de largura e 2,5 a 5µm de comprimento; possui de 4 a 6 flagelos revestidos partindo de um único pólo, sendo que cada um possui aproximadamente 30 µm de comprimento e 2,5 nm de espessura.²

Aspectos genéticos

Possui um genoma circular constituído de 1.667.867 pares de bases de DNA. A análise de suas 1590 seqüências indica que o microorganismo possui sistemas bem desenvolvidos pela motilidade, homeostase do ferro e para restrição e modificação do DNA, revelando uma diversidade significativa em muitas seqüências gênicas, incluindo as que codificam a urease, o flagelo, a proteína vacuolinizante (vac A) e a citotoxina associada ao gene A (cag A), os quais são considerados importantes fatores de virulência.³

Fatores de virulência

Flagelos: a motilidade flagelar tem sido demonstrada como sendo essencial na habilidade que a bactéria possui de mover-se no suco e muco gástrico, permitindo assim penetração na mucosa e sobrevivência do organismo no estômago humano.^4,5

Urease: a bactéria expressa altos níveis desta enzima que hidrolisa a uréia (CO(NH₂)₂), fisiologicamente presente no suco gástrico, em bicarbonato (HCO₃-) e amônia iônica (NH₄+), elevando o pH da mucosa gástrica de 6,0 para 7,0 tornando-se básico, protegendo o microorganismo dos efeitos deletérios do pH ácido do estômago podendo ter acesso à camada protetora de muco.^6,7

Proteínas de choque térmico: são homólogas as de humanos; acredita-se que a expressão de proteínas de choque térmico, como a HspA e HspB aumentem a atividade da urease e influenciem na habilidade da H. pylori tolerar as condições extremas do estômago.⁵

Catalase e a Superóxido Dismutase: atuam na neutralização da ação oxidativa tóxica de radicais livres, conferindo proteção à bactéria contra a atividade lítica de macrófagos e neutrófilos polimorfonucleares, impedindo uma resposta inflamatória eficaz do hospedeiro.⁸

Enzimas degradativas: a produção de proteases A e fosfolipases leva à degradação das membranas das células epiteliais e do complexo lipídico-glicoprotéico da camada de muco, aumentando a solubilidade do mesmo, acarretando danos à mucosa gástrica.⁴

Adesinas: destacam-se a hemaglutinina fibrilar e a fímbria, que representam o passo final da associação do microorganismo com a mucosa gástrica. Muitos estudos têm indicado como receptores para estas adesinas, antígenos de grupos sangüíneos, destacando-se o antígeno H e Lewis b.⁹

Mecanismos de escape: o lipopolissacarídeo (LPS) presente na parede celular bacteriana possui baixa imunogenicidade, importante no processo de escape da bactéria ao sistema imune do hospedeiro.^6,8

Ilha de patogenicidade cag: lócus com 31 genes, responsáveis pela codificação de potentes fatores de virulência; seu principal marcador é o gene Cag A que codifica uma citotoxina que atua como antígeno de superfície imunodominante da Helicobacter pylori.¹⁰

Gene da Citotoxina Vacuolizante (Vac A): a combinação em mosaico das duas regiões do gene Vac A é o que determina a produção da citotoxina e seu potencial patogênico.¹¹

Transmissão

Via oral-oral: a cavidade oral tem sido proposta como reservatório da infecção e reinfecção pela H. pylori, pois a regurgitação do suco gástrico pode contaminar a boca, predispondo a colonização por essa bactéria por tempo não determinado.¹²

Via fecal-oral: apesar da constatação de que a H. pylori pode ser eliminada nas fezes, não se conhece o mecanismo exato de transmissão do agente por essa via, embora se saiba que a nível populacional, a disseminação de doenças infecciosas pela água baseiase em sua contaminação por fezes.¹³

Transmissão iatrogênica: este tipo de infecção pela H. pylori tem sido documentada; a alta prevalência da infecção entre os endoscopistas, particularmente, aqueles sem o hábito de usar luvas, sugere que a infecção pela bactéria pode ser transmitida por instrumentos contaminados com secreções gástricas, sobretudo quando a lavagem do equipamento é manual.^2,14

Fatores de risco

Fatores intrínsecos, como idade, sexo e etnia, fatores ambientais e contextuais ligados ao nível socioeconômico, são tidos como sendo de risco para a aquisição da infecção pela H. pylori.^11,12

Idade: a infância, particularmente nos cinco primeiros anos, constitui o período de idade de maior aquisição da bactéria H. pylori.

Sexo: ambos são infectados igualmente.

Etnia: estudos realizados envolvendo indivíduos assintomáticos de etnias negra, branca e hispânica, encontrando menor prevalência do microorganismo em indivíduos de etnia branca e expressiva relação inversa, entre o baixo nível socioeconômico na infância e a presença de infecção.¹²

Fatores ambientais: destaca-se o fumo, o consumo de álcool, a dieta e a exposição ocupacional que influenciariam na aquisição da infecção.^15,16

Fatores contextuais: o maior fator preditivo para infecção pelo H. pylori é a condição socioeconômica durante a infância. A renda familiar, por razões obvias, é um excelente indicador desta condição. Estudos realizados nos EUA demonstraram que a infecção apresenta relação inversa à renda familiar; precárias condições de saneamento também estão associadas a maior taxa de aquisição da infecção.¹⁷

Em relação à coabitação, fatores como o numero de habitantes por cômodo da casa e o tipo de unidade familiar, são ressaltados como variáveis associadas à prevalência da infecção.^8,12,15

Patologias associadas à infecção por H. pylori

O microorganismo apresenta um papel significativo na patogênese de um largo espectro de afecções em crianças e em adultos, como gastrite crônica, úlceras pépticas gástrica e duodenal, adenocarcinoma, linfoma gástrico e dor abdominal recorrente.^17,18

Após a infecção primária, aproximadamente metade dos indivíduos infectados poderão apresentar sintomas de gastrite aguda, tais como náuseas, vômitos, digestão difícil e demorada.²⁶

Caracteriza-se pelo aumento transitório de secreção ácida e hipocloridria, sendo precursora para o desenvolvimento de uma gastrite crônica ativa, com denso infiltrado celular na mucosa, que devido à persistência pode causar sérios danos à mucosa gástrica, podendo evoluir para gastrite atrófica, atrofia gástrica, metaplasia.¹⁸

Embora associação entre úlcera péptica e H. pylori esteja bem estabelecida, acredita-se que a bactéria seja responsável por diminuir as defesas da mucosa gástrica, facilitando o processo ulcerativo^19,20; crianças com ulceração e colonizadas pela H. pylori apresentam maiores níveis séricos de gastrina e de pepsinogênio I, assim como maiores níveis do conteúdo da gastrina na mucosa antral do que as não infectadas. Estes níveis diminuem após a erradicação do patógeno. A infecção pela bactéria também apresenta níveis elevados de acidez duodenal, predispondo à metaplasia gástrica no duodeno.^17,21

O desenvolvimento de câncer gástrico, raramente, ocorre abaixo dos 40 anos; crianças não desenvolvem câncer gástrico, mas a aquisição da H. pylori na infância pode levar a um aumento da prevalência da atrofia gástrica, que aumentaria o risco de desenvolver, posteriormente, adenocarcinoma gástrico.⁴

Um estômago normal não contém folículos linfóides, no entanto, em pacientes com gastrite crônica ativa associada com H. pylori, encontra-se intenso infiltrado linfóide levando a hipótese de que a indução da gastrite por H. pylori poderia ser o precursor do linfoma ao longo do tempo de infecção.^4,22

Resposta imunológica

A resposta inicial do hospedeiro à infecção por H. pylori em adultos é caracterizada por intenso infiltrado de neutrófilos associado a períodos de acloridria.⁸ A infecção crônica é caracterizada por um infiltrado de células inflamatórias na lâmina própria da mucosa gástrica; como o H. pylori é pouco invasivo, resultam mediadores de resposta inflamatória, tais como fator ativador plaquentário e proteínas de superfície, que estão envolvidos no recrutamento de neutrófilos e leucócitos mononucleares, como macrófagos e monócitos para o sítio de infecção, uma vez que essa fase apresenta redução na produção de ácido, tornando benéfico para bactéria e facilitando o processo de colonização gástrica.⁹

A ação neutrofílica é persistente, porém, ineficaz na eliminação da H. pylori, devido à ação de enzimas bacterianas, como a catalase e superóxido dismutase, que protegem a bactéria.⁹

As células mononucleares e os neutrófilos em resposta a infecção pela H. pylori, liberam radicais livres de oxigênio, que juntamente com a redução nos níveis de antioxidantes levam ao stress com lesão oxidativa, importante na modificação estrutural do DNA e desequilíbrio do sistema de transdução de sinais das células epiteliais gástricas, considerado carcinogênico.²³

Embora a resposta celular seja predominante na infecção por H. pylori a resposta humoral também é observada, normalmente uma resposta humoral sistêmica e estável, predominantemente do tipo IgG; no entanto, na inflamação crônica observa-se presença de anticorpos específicos, também do tipo IgA contra o patógeno. Ambos têm sido usados para diagnosticar a infecção da H. pylori no soro e saliva dos pacientes, sendo que estes anticorpos diminuem somente após a eliminação da infecção, o que, raramente, ocorre espontaneamente.²⁴

A presença de estruturas bacterianas capazes de mimetizar estruturas do hospedeiro, conferindo proteção à ação da resposta imune é um ponto crucial nos mecanismos de escape bacterianos. A H. pylori pode induzir a produção de anticorpos que reconhecem antígenos presentes na mucosa gástrica normal do próprio hospedeiro. Estudos demonstraram que o LPS da bactéria contém antígenos Le^x e Le^y de grupos sangüíneos. Estas evidências indicam uma provável correlação entre o reconhecimento destes antígenos pelo sistema imune do hospedeiro e a indução de gastrite pela bactéria.^11,19

Diagnóstico

Pode ser através de testes evasivos que incluem cultura, histologia, teste rápido da urease e reação em cadeia da polimerase (PCR). Todos necessitam da coleta de biópsia gástrica, obtida através da endoscopia digestiva, um método invasivo não recomendável em populações pediátricas.^4,25

Os testes sorológicos são importantes e muito utilizados em estudos epidemiológicos pediátricos na avaliação da taxa de prevalência da infecção pela H. pylori, principalmente, no caso de indivíduos assintomáticos, identificando anticorpos específicos à infecção por esta bactéria no soro, na secreção gástrica, urina, saliva e outros fluidos.^27,28 Entretanto, os métodos sorológicos não devem ser utilizados para monitorar a erradicação bacteriana, visto que, a sorologia não reflete a infecção aguda e, sim, a exposição à bactéria.^27,28,29,30

Tratamento

O tratamento convencional de Helicobacter pylori consiste na utilização de antimicrobianos, aos quais uma minoria expressiva de pacientes não responde; deve-se considerar custo-benefício, aceitando-se como razoável um número necessário para tratamento de 1/15 ou 1/10, ou seja, poderá ocorrer remissão sintomatológica em um a cada 10 ou 15 pacientes tratados.²⁴

Para quadros associativos bacterianos com ulcera gastroduodenal, ativa ou cicatrizada, linfoma MALT de baixo grau, pós-cirurgia para câncer gástrico avançado, em pacientes submetidos à gastrectomia parcial, pós-ressecção de câncer gástrico precoce, endoscópica ou cirúrgica e gastrite histológica intensa, os esquemas de tratamento incluem:

1) Inibidor de bomba protônica (IBP) em dose padrão + amoxicilina 1,0 g + claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, durante 7 dias.

2) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + claritromicina 500 mg duas vezes ao dia + furazolidona 200 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias.

3) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + furazolidona 200 mg três vezes ao dia + cloridrato de tetraciclina 500 mg quatro vezes ao dia, durante 7 dias.^8,9,24

Tratamentos alternativos para a infecção têm sido propostos, incluindo o uso de antioxidantes com destaque crescente à vitamina C, ao se demonstrar que concentrações da mesma no estômago de indivíduos infectados com H. pylori são, substancialmente, menores do que as de indivíduos saudáveis.²⁴

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A identificação precoce da infecção pela bactéria H. pylori, bem como a pesquisa dos seus mecanismos patogênicos são essenciais para se entender à atividade bacteriana.

Uma vez que a infecção pelo microorganismo se caracteriza pela cronicidade, fato que predispoem o desenvolvimento de afecções, o conhecimento de sua patogênese e a correlação com seus fatores de risco, tende a ser um importante mecanismo de prevenção.

 

 

REFERÊNCIAS

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¹Trabalho realizado no Centro de Ciências Biológicas da UFPA - Departamento de Genética - Laboratório de Imunogenética e Instituto de Saúde e Biotecnologia da UFAM