Introdução

O vírus Zika, um arbovírus isolado pela primeira vez em Uganda no ano de 1947,¹ foi identificado no Brasil por método de biologia molecular em maio de 2015.² Desde então, sua circulação foi confirmada em 18 estados brasileiros, inicialmente na região Nordeste.³ A febre do vírus Zika pode se manifestar com quadro de exantema pruriginoso, acompanhado ou não de febre baixa e outros sintomas inespecíficos, como mialgia, cefaleia, artralgia e hiperemia conjuntival.^4-6

Até a ocorrência da epidemia da febre do vírus Zika no Brasil, o conhecimento sobre a história natural dessa doença era limitado a sua ocorrência esporádica em forma de surtos, sendo que o maior já registrado ocorreu na Polinésia Francesa.⁷ Inicialmente, acreditava-se que a febre do vírus Zika era benigna e autolimitada;^4-6 entretanto, naquele surto, já se relatava a ocorrência de manifestações neurológicas pós-infecção, como a síndrome de Guillain-Barré (SGB).⁷

No Brasil, após a confirmação da circulação do vírus Zika, houve um aumento de internações por diversas manifestações neurológicas. Estudos descritivos realizados nos estados de Pernambuco e Bahia identificaram que a maioria (~51%) dos pacientes com SGB apresentaram, entre maio e agosto de 2015, quadro clínico sugestivo de arbovirose, como a presença de exantema, artralgia e febre.^8,9 Em Pernambuco, um desses casos de SGB teve amostra positiva para vírus Zika no líquido cefalorraquidiano pela técnica de biologia molecular.⁹

A Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco (SES/PE) detectou um aumento inesperado de nascidos vivos com microcefalia em outubro de 2015. A microcefalia é uma malformação congênita em que o cérebro não se desenvolve de maneira adequada: o perímetro cefálico dos recém-nascidos é menor que dois desvios-padrão da média para idade e sexo, podendo levar a alterações cerebrais e problemas no desenvolvimento neurológico.¹⁰

As microcefalias estão relacionadas a fatores genéticos e cromossômicos, exposições ambientais da mãe no período pré-natal ou perinatal, destacando-se o consumo de álcool, drogas ilícitas ou medicamentos teratogênicos, contato com substâncias químicas ou radiação ionizante, distúrbios metabólicos, e os processos infecciosos: toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes e sífilis (TORCHS).¹¹

Em 22 de outubro de 2015, o Ministério da Saúde foi notificado pela SES/PE sobre a ocorrência de 54 recém-nascidos vivos com microcefalia. Além da microcefalia, os casos apresentavam exames de imagem cujo padrão era compatível com infecção congênita e as mães referiam quadro de exantema na gestação. Este cenário levou os especialistas locais a questionarem uma possível relação entre o aumento de casos de microcefalia e a ocorrência de vírus Zika em Pernambuco. No dia 26 de outubro, técnicos da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde integraram a equipe local para colaborar com a investigação epidemiológica.¹²

No Brasil, no período de 2010 a 2014, uma média de 156 casos de microcefalia era registrada anualmente, no Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (Sinasc). Porém, no ano de 2015, até o dia 1^o de dezembro, havia 1.247 recém-nascidos registrados no país com essa malformação, sendo que o estado com maior número de registros era Pernambuco, com 646 casos, enquanto a média anual do estado até então - referente ao período de 1999 a 2014 - era de nove casos.¹³ O aumento de casos de microcefalia foi observado também em outros estados do país.¹²

Em 11 de novembro de 2015, diante da alteração do padrão de ocorrência de microcefalias no Brasil, em Pernambuco e outros estados, o Ministério da Saúde decretou a microcefalia como emergência em Saúde Pública de importância nacional.¹²

Esse evento de saúde foi avaliado segundo o Anexo II do Regulamento Sanitário Internacional (RSI), classificado como potencial emergência de Saúde Pública de importância internacional (ESPII) por apresentar impacto grave sobre a Saúde Pública e por ser evento incomum/inesperado. Em 29 de novembro, o Ponto Focal Nacional para o RSI notificou o Ponto de Contato Regional da Organização Mundial da Saúde para o RSI.

Este estudo teve como objetivos descrever os primeiros casos de nascidos vivos com microcefalia possivelmente relacionados ao vírus Zika notificados à SES/PE e o perfil epidemiológico das respectivas mães residentes na Região Metropolitana do Recife, Pernambuco, Brasil.

Métodos

Realizou-se um estudo descritivo de tipo série de casos dos nascidos vivos com microcefalia entre residentes da Região Metropolitana do Recife (RMR), composta por 14 municípios: Recife, Olinda, Jaboatão dos Guararapes, Paulista, Igarassu, Abreu e Lima, Camaragibe, Cabo de Santo Agostinho, São Lourenço da Mata, Araçoiaba, Ilha de Itamaracá, Ipojuca, Moreno e Itapissuma. Em 2014, a RMR possuía aproximadamente 3.914.317 habitantes, o que correspondia a 42% da população do estado de Pernambuco.¹⁴

Foram incluídos no estudo todos os casos notificados à SES/PE no período de 1º de agosto a 31 de outubro de 2015. A investigação transcorreu de 26 de outubro a 19 de novembro de 2015.

Inicialmente, os nascidos vivos com microcefalia foram notificados à SES/PE pelos médicos que atenderam os casos em maternidades de referência do estado e que perceberam, subjetivamente, aumento da frequência de casos em relação ao observado na rotina. Os meios usados para captar casos suspeitos foram diversos e incluíram tanto meios informais, como e-mail, telefone e mensagens de texto via celular, quanto os registros do Sinasc classificados como microcefalia pelo código Q.02 da Décima Revisão da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10), além de um formulário eletrônico - FormSUS -, criado pela SES/PE para notificação dos casos novos a partir de 27 de outubro de 2015.

Na busca por casos, foram utilizadas as seguintes definições:

A partir dos casos notificados à SES/PE, a equipe de investigação buscou informações adicionais em prontuários e outros registros dos atendimentos às gestantes e nascidos vivos no local onde ocorreu o parto. Também foram realizadas entrevistas com as mães, mediante questionário semiestruturado contemplando variáveis sociodemográficas, antecedentes epidemiológicos, exames realizados, informações sobre o histórico obstétrico e ginecológico, período pré-natal e perinatal, manifestação infecciosa durante a gestação, entre outras.

Foram considerados como perda os casos cujas mães não foram encontradas para realização da entrevista após pelo menos duas tentativas.

A análise estatística dos dados foi realizada a partir de frequências, medidas de tendência central e dispersão, entre elas a distribuição em quartis (Q). Os softwares utilizados foram Epi InfoTM 7, Microsoft Office Excel(r) 2010 e QGIS 2.6.1. O georreferenciamento dos casos foi feito a partir dos endereços de residência localizados pelo aplicativo Google Maps (http://batchgeo.com/).

Quanto aos aspectos éticos, a participação das entrevistadas foi condicionada a um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido verbal, sendo assim assegurada a privacidade dos sujeitos, sigilo e confidencialidade dos dados em conformidade com a Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) n^o 466, de 12 de dezembro de 2012. Os dados analisados foram obtidos no âmbito das ações de vigilância epidemiológica, de modo que o presente estudo foi dispensado de apreciação por comitê de ética em pesquisa.

Resultados

No período de estudo, foram notificados 60 casos suspeitos. Houve 13 perdas e nenhuma recusa, e 47 investigações foram concluídas. Foram confirmados 40 casos com microcefalia. Observou-se um pico de nascimentos de casos confirmados na semana epidemiológica 42 (n=12), de 18 a 24 de outubro de 2015 (Figura 1).

Figura 1 - Distribuição dos casos confirmados de microcefalia (N=40) por semana epidemiológica do nascimento, Região Metropolitana do Recife, agosto-outubro de 2015 

Os casos confirmados estavam distribuídos em oito municípios da RMR, sendo o Recife o de maior concentração de casos (n=12), seguido de Jaboatão dos Guararapes, Paulista e Olinda (Figura 2).

Figura 2 - Distribuição dos casos confirmados de microcefalia (N=40) por município de residência da mãe, Região Metropolitana do Recife, agosto-outubro de 2015 

A maioria dos casos confirmados nasceu de parto normal (n=27) e a termo (n=31), sendo a mediana da idade gestacional no momento do parto igual a 38 semanas de gestação (amplitude: 31 a 41,5). A mediana do índice de Apgar, nos nascidos vivos pré-termo e a termo, foi de nove no 1º minuto de vida e de 10 no 5º minuto. Houve três indivíduos com valor discrepante do índice de Apgar; um deles, nascido vivo pré-termo, evoluiu a óbito (Figura 3 - A). No primeiro exame físico, a mediana do perímetro cefálico foi de 29 cm (amplitude: 23 a 33), do perímetro torácico, 31 cm (amplitude: 21 a 35,5), da estatura, 46 cm (amplitude: 23 a 49,5), e do peso, 2.628 gramas (amplitude: 810 a 3.450) (Figura 3 - B).

Figura 3 - Distribuição dos casos confirmados de microcefalia (N=40) (A) segundo índice Apgar no 1º e 5º minutos de vida e (B) segundo as medidas antropométricas (estatura, perímetro cefálico e perímetro torácico) no primeiro exame físico, Região Metropolitana do Recife, agosto-outubro de 2015 

Sobre o sexo, eram 20 meninos e 19 meninas, e um possuía genitália externa ambígua, ou seja, indefinida. Seis casos nasceram com outras malformações congênitas, entre elas hidrocefalia (n=2), alterações musculoesqueléticas (n=3), de genitália externa (n=2) e cardiológicas (n=1).

Ao longo da internação, que apresentou uma mediana de oito dias (Q1: 3,5/Q3: 18), foram observados outros achados clínicos, tais como icterícia (n=12), petéquias (n=2), convulsões (n=2), conjuntivite bacteriana (n=2), sepse (n=1) e apneia (n=1).

Foram submetidos a exame de imagem - ultrassom transfontanela, tomografia computadorizada ou ressonância magnética - 25 casos; destes, 21 apresentaram calcificação cerebral, ventriculomegalia e/ou lisencefalia.

Também foram realizados exames oftalmológicos (n=15) e fonoaudiólogos (n=8). Dois casos apresentaram alteração ocular no exame de fundo de olho - alteração da mácula e nervo óptico -, e dois, alteração na condução otoacústica.

Dos exames etiológicos realizados nos casos, três foram reagentes para sífilis enquanto um foi inconclusivo (4/16) para essa doença, um teve sorologia IgM reagente para herpes (1/10), um sorologia IgM para citomegalovírus (1/19) e três resultaram inconclusivos na reação em cadeia da polimerase (PCR). Os demais agentes testados para TORCHS foram IgM não reagentes.

A mediana de idade das mães foi de 25 anos (amplitude: 16 a 41). A maior parte delas era de cor da pele/raça parda ou preta (n=28), com Ensino Médio completo (n=25), viviam em união estável/casadas (n=24) e ocupadas do lar (n=16). A mediana da renda per capita familiar foi de R$400,00 (amplitude de R$80,00 a R$2.466,00 - Q1: R$212,5/Q3: R$533,00).

Todas as mães fizeram pelo menos uma consulta de pré-natal, sendo que a mediana de consultas foi igual a sete (Q1: 06/Q3: 08), e a quantidade máxima de consultas, 16. Na primeira consulta, a mediana da idade gestacional foi de 12 semanas (amplitude: 3 a 35). Antes da gestação, a mediana do índice de massa corpórea (IMC) foi de 24,1 kg/m² (Q1: 20,8/Q3: 27,0), e ao fim da gestação, de 28,7 kg/m² (Q1: 25,1/Q3: 30,9).

Do total de 40 mães, 16 eram primigestas. Das 24 multíparas, a mediana foi de uma gestação anterior (Q1: 01/Q3: 02), sendo o valor máximo de 13. Entre estas com gestações anteriores, sete haviam tido pelo menos um aborto. Dos filhos de gestações anteriores, apenas dois apresentaram malformações congênitas, ambas de etiologia cardíaca.

A ultrassonografia uterina no terceiro trimestre foi realizada em 33/40 das gestantes, sendo que em 13 foi realizado o diagnóstico de microcefalia intrauterina.

Sobre os antecedentes maternos investigados, nenhuma das mães referiu consanguinidade, exposição a agrotóxicos ou radiação ionizante, tampouco alguma malformação congênita ou antecedente de microcefalia na família. O uso de bebida alcoólica e tabagismo durante a gestação foi relatado, respectivamente, por seis e cinco mães, das quais duas também faziam uso de crack e maconha. Três gestantes foram expostas a agentes químicos - produto para alisar cabelo, produto para esterilizar equipamento médico hospitalar - e apenas uma sofreu exposição a produto usado em reciclagem de plástico. Duas referiram contato com inseticida: uma com o de tipo aerossol; a outra, durante desinsetização.

Entre aquelas com doenças pré-existentes (n=6), foram referidas pneumopatias (n=2), doenças metabólicas (n=2) e hemoglobinopatias (n=2). Sobre a utilização prévia de medicamentos de uso contínuo, 11 faziam uso de anticoncepcional e uma de salbutamol.

A maioria das mães referiu apresentar exantema durante a gestação (n=27), sendo 20 no primeiro trimestre - entre os meses de fevereiro e maio - e sete no segundo trimestre - entre os meses de abril e julho (Figura 4). Simultaneamente ao quadro exantemático, foram referidos, com maior frequência, outros sintomas como prurido, cefaleia, mialgia e ausência de febre (Figura 5). Das mães que apresentaram exantema durante a gestação, uma se submeteu a sorologia para dengue que não resultou reagente. Nenhuma mãe fez exame para outros arbovírus durante a gestação.

Figura 4 - Distribuição da frequência de mães com exantema (n=25a) entre os casos confirmados de microcefalia segundo o mês de ocorrência do exantema e trimestre da gestação, Região Metropolitana do Recife, agosto-outubro de 2015 

Figura 5 - Frequência dos sinais e sintomas nas mães com exantema (n=27) durante o 1° e 2° trimestres da gestação dos casos confirmados de microcefalia, Região Metropolitana do Recife, agosto-outubro de 2015 

Discussão

Foram confirmados 40 casos de microcefalia em nascidos vivos na Região Metropolitana do Recife, entre os casos suspeitos notificados à Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco no período de 1º de agosto a 31 de outubro de 2015. A maioria desses casos mostrou padrão de imagem sugestivo de infecção congênita - calcificações cerebrais, ventriculomegalia e lisencefalia - e suas mães apresentaram quadro sugestivo de infecção pelo vírus Zika, com exantema e prurido, nos meses de desenvolvimento fetal.

Sabe-se que o período intrauterino é uma fase crítica para o crescimento e desenvolvimento de órgãos e tecidos fetais, e que injúrias sofridas nessa fase interferem nesse processo. Mulheres grávidas, quando infectadas por agentes etiológicos teratogênicos, a exemplo da toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes vírus e sífilis, podem transmiti-los verticalmente.¹⁶ No Brasil, o evento da epidemia de microcefalia concomitante com a circulação do vírus Zika significou a primeira vez em que se relatou uma possível associação causal entre uma arbovirose e malformações congênitas, posteriormente confirmada.¹⁷

Na Polinésia Francesa, onde ocorreu um importante surto de vírus Zika entre 2014 e 2015, houve relato de 17 casos de microcefalia, com malformações do sistema nervoso central entre outras. Desses 17 casos de microcefalia, 12 consistiram de malformações cerebrais ou síndromes de múltiplas más formações, incluindo lesões cerebrais, disfunção de tronco encefálico e ausência de deglutição. No estudo publicado pelo European Centre for Disease Prevention and Control, nenhuma gestante descreveu sinais clínicos de infecção pelo vírus Zika no período gestacional, mas quatro foram reagentes por ensaios de sorologia IgG para Flavivirus, sugerindo uma possível infecção assintomática.¹⁸

No presente trabalho, a maioria dos nascidos vivos com microcefalia foi descartada para TORCHS e, apesar do resultado positivo ou reagente para sífilis, citomegalovírus e herpes vírus em cinco casos, não se pode afirmar que levaram à microcefalia, isto porque essas doenças podem ser transmitidas durante a gestação, parto ou aleitamento materno, além do que essas mães também tiveram quadro exantemático durante a gestação.

Foram investigados vários fatores descritos na literatura como possíveis agentes etiológicos da microcefalia. Após exclusão das causas mais comuns de microcefalia, o quadro exantemático acompanhado de prurido, cefaleia ou mialgia, características da febre do vírus Zika, apresentado pela maioria das mães é uma importante evidência levantada. Sabe-se que doenças como sarampo, rubéola, parvovírus, dengue, exantema súbito, riquetsioses¹⁹ e febre do vírus Zika podem apresentar exantema,²⁰ sendo que desses agentes, dengue e vírus Zika eram epidêmicos na região e no período estudados.³

A distribuição dos casos quanto ao município de residência das mães revelou maior número de ocorrências no Recife, seguido de Jaboatão dos Guararapes, Paulista e Olinda. Apesar dessa distribuição refletir a densidade demográfica do município, os locais mais acometidos foram os que tiveram maior incidência de dengue nos últimos seis anos no estado de Pernambuco.³

Vale destacar que os meses de fevereiro a junho, citados pelas mães como o período de início do quadro exantemático, coincidem com o intervalo de tempo de maior incidência das arboviroses urbanas e a introdução do vírus Zika em Pernambuco.² Esses achados reforçam a hipótese de uma relação temporal entre a infecção por vírus Zika na gestação e a ocorrência de microcefalia em nascidos vivos.

Como limitações deste trabalho, citam-se a (i) possibilidade de viés de recordatório, pela dificuldade das mães em relatar as possíveis exposições e sinais e sintomas na gestação, a (ii) elevada proporção de perdas, a (iii) falta de oportunidade para o diagnóstico laboratorial, em decorrência do tempo da possível infecção, e a (iv) indisponibilidade dos resultados dos exames de imagem e sorologias para TORCHS de todos os casos.

Cabe informar que após a realização desta pesquisa, houve duas mudanças relacionadas à definição de caso suspeito para recém-nascidos vivos com microcefalia, com o objetivo de aumentar a especificidade para notificação de casos. Na primeira alteração, para recém-nascidos vivos a termo, houve diminuição do corte de PC para ≤32 cm independentemente do sexo.²¹ Já na segunda modificação - utilizada até o momento -, para recém-nascidos vivos pré-termo, a referência para desvio-padrão de PC passou a ser a tabela de InterGrowth, e para recém-nascidos vivos a termo, o corte de PC para meninas passou a ser ≤31,5 centímetros, e para meninos, ≤31,9.²²

Haja vista as evidências sugestivas da existência de uma relação causal entre a infecção pelo vírus Zika durante a gestação e a ocorrência de microcefalia, mais estudos - analíticos e laboratoriais - são necessários para melhor compreensão dos fenômenos relacionados a essa emergência em Saúde Pública, além de subsidiar estratégias para seu enfrentamento.