Introdução

O câncer do colo uterino ocupa lugar de destaque entre os tumores que afetam mulheres em todo o mundo, apresentando ocorrência frequente, principalmente em regiões menos desenvolvidas.¹ Em 2012, a mortalidade por esse tipo de câncer chegava a ser 18 vezes maior em áreas dotadas de menos recursos, como a África Central, quando comparadas a países de alta renda, como os da Europa Ocidental. No mesmo ano, ele era o quarto tipo de câncer mais comum em mulheres no mundo, com 85% dos casos em países de média e baixa renda.¹

No Brasil, foram estimados 16.340 casos novos em 2016, com incidência de 15,85 casos para cada 100 mil mulheres.² Era o câncer mais comum entre mulheres na região Norte do país e o segundo em incidência nas regiões Centro-Oeste e Nordeste.² A taxa de mortalidade nacional padronizada por idade, estimada para 2012, foi de 7,3 por 100 mil mulheres.¹

A aplicação de rastreamento organizado pode levar a uma redução da ordem de 80% na mortalidade pela doença, como observado em países de alta renda desde o início do século XX.³ Nos países de média e baixa renda, os resultados são menos expressivos devido a limitações de acesso à saúde, como baixa cobertura de programas de rastreamento e atrasos na realização de procedimentos diagnósticos e terapêuticos.^4,5

Com o objetivo de garantir atendimento integral a indivíduos com diagnóstico de câncer, o Ministério da Saúde do Brasil, por meio da Portaria GM/MS n^o 2.439, de 8 de dezembro de 2005, estabeleceu a Política Nacional de Atenção Oncológica, enfatizando a importância da prevenção, diagnóstico precoce e tratamento oportuno como medidas para reduzir a incidência e a mortalidade pela doença.⁶

Estudos recentes abordaram o risco de diagnóstico em estágio avançado e o tempo para início do tratamento no Brasil,^7,8 trazendo à tona o debate sobre tendência de elevação do percentual de diagnósticos em estágio avançado mesmo em um contexto de aumento da disponibilidade do rastreamento no país, especialmente a partir da década de 1990.⁵ Assim, torna-se cada vez mais pertinente o estudo dos determinantes do estadiamento da doença no momento do diagnóstico.

O presente estudo teve como objetivo analisar a tendência temporal e os fatores associados ao diagnóstico em estágio avançado de câncer do colo uterino no Brasil.

Métodos

Foi realizada análise de série temporal baseada em estudo da tendência de evolução dos percentuais de mulheres com câncer de colo uterino em estágios III e IV no momento do diagnóstico, e estudo transversal para análise das características epidemiológicas e clínicas associadas ao estadiamento avançado.

O conjunto de dados relativo às unidades de saúde (clínicas e hospitais que realizam atendimento oncológico) de todo o país, exceto as situadas no estado de São Paulo, foi obtido por meio do integrador do Registro Hospitalar de Câncer (RHC), disponível no sítio do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) na internet (https://irhc.inca.gov.br/RHCNet). Os dados das unidades paulistas foram obtidos em consulta ao endereço da Fundação Oncocentro de São Paulo (FOSP) na internet (http://www.fosp.saude.sp.gov.br/publicacoes/acessobancodados). O acesso aos sítios eletrônicos para obtenção dos dados deu-se em 21 de janeiro de 2016.

A população de estudo foi composta por casos de câncer de colo do útero (código C53 da 10ª Revisão da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde - CID-10) registrados pelos RHC, com diagnóstico entre os anos de 2000 e 2012, com confirmação histopatológica, 18 anos ou mais de idade na data do diagnóstico, e com informações sobre estadiamento disponíveis.

Foram elegíveis os casos referentes a tumores invasivos com confirmação histopatológica. Foram excluídos todos os casos de neoplasias in situ ou intraepiteliais, assim como tumores benignos ou não invasivos. Também foram excluídos do estudo sarcomas, linfomas e tumores neuroendócrinos, por se tratarem de entidades cuja ocorrência, diagnóstico, fatores de risco e tratamento são distintos daqueles referentes à patologia objeto deste estudo.

Foram incluídos apenas casos classificados pelo RHC como analíticos (isto é, casos para os quais o tratamento principal foi realizado na instituição responsável pelo registro), para minimizar a ocorrência de registros em duplicidade, uma vez que um determinado caso poderia ser inserido nas planilhas por instituições diferentes (ora como analítico, ora como não analítico) sendo, portanto, registrado mais de uma vez.

Foram calculadas medidas de tendência central e dispersão para os intervalos - em dias - entre a data do diagnóstico (data do laudo histopatológico) e a data do início do primeiro tratamento específico para a doença, como também entre a data da primeira consulta na instituição e o início do tratamento. Outrossim, foi registrado o percentual de casos cujo tempo até a instituição do tratamento específico superou 60 dias.

Os casos nos quais a Unidade da Federação (UF) de nascimento da paciente era diferente daquela da unidade hospitalar que efetuou o registro foram considerados nas análises com o objetivo de alcançar aproximação de uma situação hipotética de barreira ao acesso - situação em que a usuária precisaria se dirigir a uma localidade diferente daquela de sua residência, na busca por atendimento.

As variáveis de estudo incluíram:

Conforme a classificação da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) para estadiamento,¹⁰ o câncer de colo uterino estágio I é aquele que se encontra restrito ao útero. Os tumores no estágio II são os que se disseminaram para além do útero sem, contudo, atingir os ossos da pelve ou o terço inferior da vagina. Os tumores em estágio III são os que acometem a parede pélvica, o terço inferior da vagina, ou que causam obstrução utereral. O estágio IV inclui os tumores que invadem a mucosa do reto ou da bexiga, ou que se disseminam a distância. Os casos foram classificados de acordo com o estágio no momento do diagnóstico. No grupo 1 (doença inicial), foram incluídos aqueles com estágio I; no grupo 2 (doença localizada), aqueles com estágio II; e no grupo 3 (doença avançada), aqueles com estágios III e IV.

Para estudo da tendência temporal do estadiamento ao longo do período de observação, utilizou-se modelo de regressão joinpoint, tendo como desfecho o estadiamento no diagnóstico (expresso como percentual de estágios III e IV), e como variável independente o ano do diagnóstico. Para o ajuste do modelo, foram admitidos de 0 a 3 joinpoints (tendências apresentadas pelos segmento de reta) e estimadas as variações percentuais anuais com intervalos de confiança de 95% (IC_95%).¹¹ O aplicativo Joinpoint versão 4.2.02 (2015) foi empregado nas análises de tendência temporal.

Para o estudo transversal, utilizou-se modelo de regressão logística multinomial; os casos classificados como doença localizada e doença avançada foram comparados aos classificados como doença inicial (referência). Inicialmente, foi realizada análise bruta por meio de modelo de regressão logística multinomial e teste de Wald. Foram selecionadas para o modelo múltiplo as variáveis que apresentaram associação com o desfecho de valor p≤0,20¹² e que detinham no máximo 35% de registros sem informação. Foram calculadas as razões de chances (ou odds ratios - OR) brutas e ajustadas, e seus respectivos IC_95%.

Com o intuito de analisar a relação entre estágio no diagnóstico e histórico de tabagismo, etilismo, estado conjugal, raça/cor da pele e história familiar de câncer, realizou-se uma segunda análise com a mesma metodologia, porém excluindo-se os casos oriundos das unidades localizadas no estado de São Paulo, uma vez que as informações relativas a essas variáveis não estavam disponíveis no conjunto de dados obtidos da FOSP.

As análises foram realizadas utilizando-se o aplicativo R versão 3.0.3 de 2014; os coeficientes dos modelos de regressão foram extraídos com auxílio do pacote Texreg.¹³ Todas as planilhas foram editadas utilizando-se o aplicativo Apache OpenOffice 4.1.1 de 2014.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Medicina Social da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, conforme a Resolução do Conselho Nacional de Saúde n^o 196, de 10 de outubro de 1996, mediante Certificado de Apresentação para Apreciação Ética n^o 50685115.9.0000.5260, de 28 de outubro de 2015.

Resultados

No total, 65.843 mulheres atenderam aos critérios de inclusão no estudo. A idade mediana no diagnóstico foi de 52 anos (18 a 111 anos), 17% eram analfabetas e 36% tinham ensino fundamental incompleto. Não havia informação sobre escolaridade para 26% dos casos (Tabela 1).

O tempo entre a data do diagnóstico e a data do início do tratamento variou de 0 a 180 dias (mediana de 59 dias). O intervalo entre a primeira consulta e o início do tratamento variou de 0 a 182 dias (mediana de 36 dias). Em 49,20% dos casos, o tempo entre diagnóstico e início do tratamento superou 60 dias.

As mulheres de 45 a 49 anos representaram 13,05% dos casos. A região Sudeste concentrou 45,90%, seguida pelas regiões Nordeste (31,20%), Sul (11,34%), Norte (9,70%) e Centro-Oeste (1,89%). Para 25% das mulheres, o tratamento foi realizado em UF diferente daquela do nascimento.

Completaram o tratamento inicial proposto 83,77% das mulheres, das quais 17,30% se encontravam sem evidência da doença ao fim dele. A variável ‘estado da doença ao final do tratamento’ continha 42,30% das observações sem informação. A maioria das mulheres (69,19%) chegou à instituição de referência com diagnóstico firmado e apenas 9,86% já tinham recebido algum tipo de tratamento. As características das mulheres estudadas são mostradas nas Tabelas 1 e 2.

O percentual de diagnósticos em estágios III e IV aumentou significativamente, de 2000 (46,80%) a 2012 (53,53%): variação percentual anual de 1,10; IC_95% 0,80;1,50 (Figura 1).

Figura 1 - Evolução temporal do percentual de casos de mulheres com diagnóstico de câncer de colo uterino em estágios III e IV, segundo os registros hospitalares de câncer, Brasil, 2000-2012 

As chances de ter diagnóstico da doença nas categorias localizada e avançada aumentaram com a idade, sendo que a diferença se tornou estatisticamente significativa a partir da faixa de 40 a 44 anos, tanto para doença localizada (OR=1,27; IC_95% 1,09;1,47) como para doença avançada (OR=1,15; IC_95% 1,00;1,32) (Tabela 3). Quando comparadas às mulheres com até 30 anos, mulheres de 65 a 69 anos tiveram maiores chances de apresentar doença localizada (OR=2,40; IC_95% 2,04;2,82) e avançada (OR=2,09; IC_95% 1,79;2,44). Mulheres com ensino superior apresentaram menores chances de desenvolver doença localizada (OR=0,65; IC_95% 0,54;0,77), assim como de desenvolver doença avançada (OR=0,45; IC_95% 0,39;0,53).

O modelo ajustado foi composto por todas as variáveis incluídas na análise bruta. Comparadas às mulheres da região Sudeste, mulheres das demais regiões apresentaram chances maiores de desenvolver doença localizada e doença avançada, no diagnóstico (Tabela 4).

As mulheres que nasceram em UF diferente daquela na qual foi realizado o tratamento apresentaram menores chances de desenvolver doença avançada (OR=0,91; IC_95% 0,86;0,96), sem diferença significativa para a categoria localizada. As mulheres portadoras de adenocarcinomas tiveram chances menores de apresentar doença localizada (OR=0,63; IC_95% 0,59;0,68) e avançada (OR=0,48; IC_95% 0,44;0,51) quando comparadas às portadoras de tumores de origem escamosa (Tabela 3).

Na segunda análise, excluindo-se os 8.968 casos oriundos do estado de São Paulo, foram acrescentadas apenas as variáveis ‘raça/cor da pele’ e ‘estado civil’, porque atenderam aos critérios estabelecidos para inclusão na análise múltipla. As variáveis ‘tabagismo’, ‘etilismo’ e ‘história familiar de câncer’ não foram incluídas por apresentarem mais de 35% de dados faltantes. Mulheres pardas tiveram menores chances de apresentar doença localizada (OR=0,91; IC_95% 0,84;0,98) quando comparadas às brancas. As indígenas apresentaram as maiores chances de diagnóstico na categoria avançada (OR=2,38; IC_95% 1,06;5,33), como também maiores chances apresentaram as negras (OR=1,16; IC_95% 1,02;1,31;), em comparação às brancas. Na Tabela 4 estão apresentados os resultados da segunda análise, que acrescentou às variáveis de estudo a ‘raça/cor da pele’ e o ‘estado conjugal’.

Mulheres viúvas apresentaram chances maiores de desenvolver doença localizada (OR=1,11; IC_95% 1,01;1,23) quando comparadas às casadas. As separadas apresentaram maiores chances de doença avançada (OR=1,29; IC_95% 1,13;1,46), assim como as solteiras (OR=1,46; IC_95% 1,36;1,57) e as viúvas (OR=1,34; IC_95% 1,22;1,48), comparativamente às casadas.

Discussão

O diagnóstico do câncer de colo uterino no Brasil ocorreu tardiamente em mais da metade dos casos e mulheres com menor nível socioeconômico apresentaram maiores chances de serem diagnosticadas em estágios avançados. Indígenas e negras apresentaram associação significativa com estadiamento avançado no diagnóstico, na comparação com mulheres brancas. Mulheres tratadas na região Sudeste apresentaram chances significativamente menores de terem diagnóstico tardio, na comparação com as demais macrorregiões do país. Após o diagnóstico, o tempo para início do tratamento foi superior a 60 dias para mais da metade das mulheres.

O presente estudo apresenta limitações a destacar. Os dados foram obtidos de base secundária, restringindo-se as análises às informações disponibilizadas pelo RHC. Assim, aspectos importantes relacionados à história natural da doença não puderam ser analisados de forma direta. A baixa completude encontrada em algumas variáveis impossibilitou sua inclusão na análise. O RHC reúne informações de casos atendidos na grande maioria das unidades de saúde do país, estando presente em 91% das unidades credenciadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS), com cobertura crescente nos últimos anos.^9,14

Considerando-se o fato de as informações do RHC estarem sujeitas a atualização constante e dada a possibilidade de sub-registro em unidades de saúde situadas em regiões dotadas de menos recursos, cumpre ressaltar que parte do efeito encontrado nas tendências temporais pode-se dever ao registro incompleto por parte das instituições de saúde. É possível sustentar, entretanto, que o sub-registro, majoritariamente oriundo de regiões mais carentes de recursos, afetaria principalmente os casos mais avançados. Com isso, o aumento percentual de diagnósticos em estágios III e IV poderia ser ainda maior do que o reportado no presente trabalho se os casos não notificados incluíssem, em sua maioria, mulheres com diagnóstico em fase avançada.

O número total de casos registrados foi pequeno quando comparado à estimativa de incidência anual da doença, mesmo levando-se em consideração o aumento da cobertura nos últimos anos. Isso sugere que o sistema passa por constante atualização, com aumento progressivo de sua cobertura. Ademais, o RHC cobre principalmente usuários do SUS, deixando de fora a quase totalidade das pessoas cobertas pelo sistema suplementar. Este fato poderia se traduzir em viés de seleção caso a distribuição do desfecho entre as usuárias do sistema suplementar fosse substancialmente diferente da observada na amostra estudada.

No ano de 2012, a Lei Federal nº 12.732¹⁵ estabeleceu como prazo máximo para início do tratamento de câncer o limite de 60 dias após o diagnóstico. Embora a amostra do presente estudo tenha revelado os tempos medianos entre diagnóstico e início do tratamento abaixo do tempo recomendado por lei, em quase metade dos casos o limite foi excedido. Isto pode explicar, em conjunção com outros fatores - como barreiras de acesso ao tratamento e características biológicas da doença -, o elevado percentual de mulheres com doença persistente ao fim do tratamento. Fica clara a necessidade da adoção de medidas capazes de reduzir barreiras e garantir pronto tratamento dos casos diagnosticados, contribuindo para que os benefícios relacionados aos programas de rastreamento estejam disponíveis a um número cada vez maior de mulheres.

Observou-se aumento do percentual de diagnósticos em estágios III e IV, ao longo do período compreendido entre os anos 2000 e 2012. Este achado é importante por sugerir que as políticas de atenção oncológica não têm sido capazes de propiciar diagnóstico precoce, capaz de garantir não apenas melhor prognóstico como também redução da incidência da doença mediante tratamento de lesões pré-invasivas.¹⁶ Mulheres sintomáticas não captadas pelo rastreamento, possivelmente, perdem oportunidades de diagnóstico durante passagens pouco resolutivas pelos serviços da atenção primária e secundária, resultando na chegada à atenção oncológica já em estágio avançado da doença. Não foi possível identificar mudanças de tendência que pudessem suscitar hipóteses sobre efeitos da Portaria n^o 2.439/2005 do Ministério da Saúde.

As chances de desenvolver doença localizada e avançada no diagnóstico, cresceram paralelamente à idade, com tendência uniforme entre faixas etárias. Todavia há controvérsia na literatura com relação ao efeito da idade sobre estadiamento do câncer cervical. Evidências sugerem que uma menor aderência ao rastreamento,¹⁷ diferenças na história natural da doença (como um período pré-invasivo possivelmente mais curto) e alterações devidas à senescência do sistema imunológico podem estar relacionadas ao risco de diagnóstico em estágio avançado, entre a população idosa.¹⁸

O estadiamento do câncer cervical na população estudada apresentou associação independente com a escolaridade, mesmo após o ajuste por outros fatores que poderiam atuar como confundidores. Estudo de coorte retrospectiva realizado na China,¹⁸ incluindo 68 mulheres, propõe modelo que incorpora fatores socioeconômicos, incluindo escolaridade, e características genéticas (tipagem do antígeno leucocitário humano) como fatores de risco para o desenvolvimento do câncer cervical. Estudo transversal com dados dos registros hospitalares de câncer no Brasil, relativo ao período de 2000 a 2009, analisou 37.638 casos de câncer cervical e concluiu que o diagnóstico do câncer cervical no país é feito tardiamente, em uma parcela expressiva das mulheres, além de relatar associação entre baixo nível educacional e estadiamento avançado.¹⁹

A relação entre baixa escolaridade e barreiras de acesso ao rastreamento do câncer cervical já foi apontada anteriormente. Inquérito incluindo informações de 1.214 mulheres em Belo Horizonte, MG,²⁰ realizado no ano de 2008, observou que a baixa escolaridade, entre outros fatores, esteve associada a não aderência ao teste de rastreamento do câncer de colo uterino. Ou seja, mulheres com menor nível educacional estariam expostas a maior risco de ter diagnóstico tardio, em consonância com os resultados encontrados.

Análise da mortalidade por câncer cervical utilizando dados do Sistema de Informações sobre Mortalidade no Brasil,²¹ de 1980 a 2010, mostra tendência de aumento da mortalidade para câncer cervical em municípios fora das capitais das regiões Norte e Nordeste, ao contrário do encontrado para as demais regiões do país. Os resultados desse trabalho revelam, igualmente, aumento da mortalidade por câncer de mama nas mesmas regiões, contrariando a tendência de redução da mortalidade observada para as regiões Sul e Sudeste no mesmo período. Estes achados estão de acordo com o observado no presente estudo, exceto pelo fato de as mulheres tratadas na região Sul apresentarem chances maiores de diagnóstico em estágio avançado, na comparação com as mulheres da região Sudeste. Essa diferença pode estar relacionada à busca de atendimento por pessoas oriundas de regiões com maiores dificuldades de acesso aos serviços de saúde.²²

Mulheres com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma apresentaram menores chances de serem diagnosticadas nos estágios mais avançados da doença, frente àquelas com tumores escamosos. Este achado contraria noção corrente na literatura, segundo a qual os adenocarcinomas, por se originarem mais frequentemente no canal endocervical, seriam diagnosticados mais tardiamente do que os tumores escamosos.²³

Os resultados do presente estudo foram consistentes com aqueles de trabalho realizado no Reino Unido,²⁴ em que foram incluídos 382 casos de câncer cervical com diagnóstico entre 1985 e 1996, e que apontou para tendência de estadiamento inicial para portadoras de adenocarcinomas. Esse tipo histológico também esteve associado a menor risco de apresentação em estágio avançado, segundo um trabalho com base em dados secundários sobre 51.842 mulheres no Brasil, de 2000 a 2009.²⁵ Isso poderia explicar, ainda que parcialmente, o fato de se encontrar, em geral, menor benefício com a aplicação do rastreamento para adenocarcinomas.²⁶

Mulheres negras e indígenas, assim como solteiras, separadas e viúvas, apresentaram maiores chances de desenvolver tanto doença localizada como avançada no diagnóstico, quando comparadas a mulheres brancas e casadas, mesmo após ajuste para o efeito da idade. Tal fato, em concordância com as evidências encontradas na literatura, indica a importância das barreiras sociais e do suporte familiar para uma adequada atenção à saúde da mulher.^27-29 Há que se considerar, entretanto, a hipótese de confundimento residual no que se refere ao efeito da idade sobre as chances de diagnóstico avançado: mulheres viúvas tendem a ser mais idosas que as casadas e, portanto, é possível que parte do efeito encontrado seja devido à idade mais avançada.

As associações entre as caraterísticas analisadas e as categorias de desfecho mantiveram a mesma direção. Não obstante, há diferenças de magnitude dignas de nota. O efeito da região de tratamento sobre as chances de desenvolver doença localizada foi maior do que para doença avançada, entre mulheres tratadas em todas as regiões analisadas. Uma hipótese explicativa dessa associação seria a aplicação do rastreamento, levando a uma maior probabilidade de diagnóstico nas categorias inicial e localizada.³⁰

Como pontos fortes do presente estudo, destaca-se o grande número de casos incluídos com representação de todos os estados do país. Cabe também destacar a metodologia utilizada: o modelo de regressão multinomial permitiu agrupar o estadiamento em categorias mais uniformes, agregando casos com prognóstico semelhante e facilitando a interpretação dos resultados. Estes fatores, em conjunto com a seleção rigorosa dos casos que garantiu a exclusão de tumores não invasivos, contribuíram para maior precisão dos resultados.

São resultados que apontam para uma associação entre baixo nível socioeconômico e estadiamento avançado de câncer cervical, principalmente entre mulheres negras, indígenas e de baixa escolaridade, no Brasil. Análise específica da cadeia causal que norteia essas relações, assim como a identificação de possíveis confundidores não identificados nesta análise, seriam de grande valia na orientação de políticas públicas de saúde, necessárias e urgentes, capazes de reduzir essas desigualdades.