Introdução

O movimento em direção à medicina baseada em evidências ganhou força na última década. A publicação da declaração Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) aconteceu em 1996,¹ sua revisão em 2001² (e em 2010³) e sua extensão em 2004⁴ (há mais de dez extensões disponíveis em: www.consort-statement.org/extensions), com o propósito de melhorar a qualidade dos relatos de ensaios clínicos randomizados (ECRs). Graças a sua insistência na transparência total dos relatos, a declaração permitiu aos editores de periódicos e leitores entender exatamente por que e como um ECR foi projetado, conduzido e analisado, e avaliar as ameaças à validade de seus resultados.

A publicação da declaração Transparent Reporting of Evaluations of Nonrandomised Designs (TREND) procurou estender às intervenções de Saúde Pública - das quais a maioria é descrita em estudos não randomizados - o que a CONSORT alcançou para o ECR.^4,5 A declaração TREND adaptou o declaração CONSORT, sua lista de itens e orientação e seu diagrama de fluxo, embora com adequações para projetos não randomizados e alguns aprimoramentos importantes para ECRs que avaliam intervenções de Saúde Pública. A transparência foi fundamental para a maior qualidade do relatório, de modo a não faltarem informações críticas para a síntese da pesquisa.⁶ A atual iniciativa Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) procura fazer o mesmo para a investigação epidemiológica, especialmente para estudos de coorte, de caso-controle e estudos transversais (www.strobe-statement.org).

Intervenções hospitalares para controlar os níveis crescentes de resistência antimicrobiana e infecções hospitalares associadas (nosocomiais) são tema de um grande conjunto de estudos não randomizados. Revisões sistemáticas de regimes de isolamento no manejo hospitalar de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)^7,8 e de intervenções para melhorar a prescrição de antibióticos em pacientes hospitalizados^9,10 revelaram grandes fragilidades metodológicas e relatos inadequados. Nas pesquisas publicadas, observou-se falta de detalhes sobre o delineamento do estudo,¹¹ o momento e a natureza das intervenções, e falhas em considerar ameaças à validade da inferência, na forma de possíveis fatores de confundimento e vieses, ademais de análises estatísticas inapropriadas. Os estudos eram, em grande parte, quase-experimentais; muitas vezes, careciam de informações básicas, como número de leitos de isolamento, critérios para diagnosticar infecção, cultura e digitação de organismos, ou o momento em que faltaram as intervenções. Diretrizes para a publicação de futuros relatos de surtos e estudos de intervenção foram definidas⁷ com base em considerações teóricas¹² que se referem, principalmente, a MRSA; estas são mais difíceis de adotar que a declaração CONSORT, com sua lista de verificação de 25 itens e fluxograma.³ Entretanto, as declarações CONSORT, TREND e STROBE não fornecem itens ou orientações facilmente traduzíveis na ampla variedade de intervenções, contextos, delineamentos e questões estatísticas relacionadas a doenças infecciosas.

Os autores das revisões sistemáticas de isolamento⁷ e prescrição de antibióticos,⁹ portanto, modificaram as diretrizes⁷ para publicação de relatos de surtos de MRSA e estudos de intervenção, de modo a torná-las aplicáveis para os organismos nosocomiais em geral, levando em conta questões referentes à avaliação de intervenções de mudança nos antibióticos hospitalares.⁹ Como resultado desse processo, a declaração ORION (Outbreak Reports and Intervention Studies of Nosocomial Infection, ou Relatos de Surtos e de Estudos de Intervenção de Infecção Nosocomial) reflete o espírito das declarações CONSORT e TREND, ao prever a variedade de intervenções, contextos, delineamentos e questões estatísticas pertinentes a infecções relacionadas à assistência. Fruto de consenso entre os membros da equipe, mediante repetidas trocas de mensagens por correio eletrônico e conversas telefônicas, a declaração foi disponibilizada para a consulta de sociedades científicas, editores de periódicos e vários pesquisadores, cujas respostas foram levadas em consideração na declaração revisada. A declaração ORION é direcionada especialmente para o delineamento de estudos quase-experimentais (isto é, não randomizados), comuns em epidemiologia hospitalar: séries temporais interrompidas, com e sem grupos de controle, e relatos de surtos.

A série temporal interrompida é o delineamento de estudo predominante para a epidemiologia de doenças infecciosas, especialmente no ambiente hospitalar. Os desfechos não são independentes, o que implica ameaças específicas à validade das inferências abordadas neste artigo. Muitas pesquisas sobre infecções nosocomiais não esclarecem a distinção entre estudos formais e relatos de surtos, comparações planejadas e não planejadas. As diretrizes procuram prever essas questões enfatizando a precisão e meticulosidade no relato: assim como o usual, o que foi feito e quando foi feito para a pesquisa quase-experimental, também é importante saber por que intervenções e comparações específicas foram feitas. Na declaração TREND, ‘transparência é a chave’, e os itens e orientações da declaração ORION, ‘tipo de artigo’, ‘delineamento’ e ‘datas’, foram adicionados para garantir esse objetivo; mesmo esses detalhes, tão fundamentais, faltam à literatura de infecção hospitalar.^7-10

Os objetivos da produção dessas diretrizes foram (i) elevar os padrões de pesquisa e publicação em epidemiologia hospitalar, (ii) facilitar a síntese de evidências e (iii) promover a transparência dos relatos, permitindo aos leitores relacionar estudos com sua própria experiência, e avaliar até que ponto os resultados podem ser generalizados para outros contextos.

Estas diretrizes destinam-se a pesquisadores, editores, revisores e comitês de avaliação de financiamento. Com elas, pretende-se facilitar o desenho de estudos de intervenção, auxiliando na escolha de métodos eficazes na redução da resistência antimicrobiana ou de infecções relacionadas com a assistência à saúde.

Componentes do ORION

O ORION constitui-se de uma lista de verificação de 22 itens (Figura 1). Uma tabela de resumo é fortemente recomendada para a descrição da população, cenário clínico, natureza e momento exato de todas as intervenções e desfechos (Figura 2), além de um resumo gráfico dos principais resultados quando os desfechos não são independentes. Para estudos de intervenção, como estudos cross-over, e para séries temporais interrompidas, em que o desfecho primário é um desfecho do paciente, como infecção, e onde há exclusões, recomenda-se um fluxograma para acompanhar os participantes em cada etapa do estudo.

Figura 1 - Checklist ORION de itens para incluir ao se relatar um surto ou estudo de intervenção de infecção nosocomial 

Figura 2 - Exemplo da tabela de resumo da população, ambiente clínico, natureza e tempo de intervenção¹⁶  

Os itens e orientações constantes da Figura 1 são autoexplicativos. Neste artigo, o leitor é poupado de comentários mais detalhados sobre os itens e orientações referentes à diferença entre relatos de surtos e relatos de estudos de intervenção, a justificativa e o objetivo dos estudos, a descrição das intervenções, a documentação das potenciais ameaças à validade pela inferência de vieses e fatores de confundimento, ou sobre a escolha de técnicas estatísticas apropriadas para minimizar ameaças à validade da conclusão estatística. Também são apresentados breves comentários referentes à avaliação econômica, os efeitos adversos das intervenções e a relação entre ORION e CONSORT no desenho, análise e relato de ECRs em controle de infecções.

Relatos de surtos e estudos de intervenção

A literatura de infecção hospitalar, frequentemente, dificulta a distinção entre relatos de surtos (e intervenções subsequentes, adotadas para controlar o surto) e estudos planejados sobre a eficácia das intervenções. Como muitos vieses importantes podem estar presentes e, com frequência, várias intervenções são feitas simultaneamente, os relatos de surtos se apresentam limitados para avaliar a eficácia das intervenções.¹⁷ Eles são importantes, no entanto, para gerar hipóteses ou descrever novos fenômenos. O objetivo de um relato de surto deve ser indicado em sua introdução: exemplos de relatos de surto são o relato de uma nova cepa epidêmica,¹⁸ a quantificação ou descrição dos recursos usados para controlar um surto,^18,19 ou a descrição dos obstáculos encontrados no controle de surtos. Os componentes essenciais de uma investigação e relato de surto foram listados em outra publicação,²⁰ cuja adesão e incorporação é recomendada.

Finalidade e a justificativa dos estudos

O objetivo de um estudo de intervenção deve ser indicado na introdução do relato, e seu delineamento deve constar no resumo e no título. Deve-se declarar se um estudo é prospectivo (ou seja, quando seus resultados são projetados à frente, com base em dados coletados segundo o propósito do estudo) ou retrospectivo (com base em dados históricos, coletados para outros propósitos que não o do estudo), ou ainda, se é ambidirecional (quando se utiliza de ambos: dados coletados prospectiva e retrospectivamente).

Ao relatarem estudos de avaliação de intervenções, os autores geralmente falham em documentar explicitamente as razões da decisão de intervir em um determinado momento.⁷ Isto é importante: estudos sobre intervenções introduzidas devido a níveis incomuns de infecção são suscetíveis a regressão à média, e devem ser interpretados com cautela.²¹ Deve ficar claro se qualquer parte dos dados do estudo motivou a decisão de intervir. Da mesma forma, as razões pelas quais se escolhe fazer comparações entre determinados grupos ou períodos de tempo devem ser informadas. Se existe a possibilidade de essa escolha ser influenciada pelo conhecimento de alguma parte dos dados de desfecho, a validade das inferências sobre a intervenção é novamente ameaçada (por exemplo: pelo viés de relato, se as intervenções bem-sucedidas têm mais probabilidade de serem relatadas do que as malsucedidas). Medidas tomadas para prevenir tal influência devem ser relatadas. Tais problemas com intervenções e comparações não planejadas são mais comuns em estudos retrospectivos; estudos prospectivos também podem ser vulneráveis a essa ameaça se seu protocolo não apresentar detalhes suficientes sobre a implementação das intervenções ou sua análise. A extensão com que diferentes aspectos do estudo são especificados no protocolo deve, portanto, ser claramente definida. Tais aspectos incluem a natureza e o momento das intervenções, os grupos a serem comparados, os pontos inicial e final do estudo e o plano de análise, incluindo detalhes das análises dos subgrupos. Desvios do protocolo também devem ser relatados.

Tabela de resumo

Os detalhes dos participantes, contexto e intervenções, com frequência, são insuficientes. Por essa razão, recomenda-se a elaboração de uma tabela de resumo para descrever as populações, os contextos clínicos, a natureza precisa e o tempo de todas as intervenções (ver Figura 2, como exemplo), definitivamente cada fase do estudo por uma mudança maior na prática específica de controle de infecção. Os padrões de isolamento do paciente, triagem, erradicação e outras intervenções (por exemplo, restrição de antibióticos, educação ou feedback sobre higienização das mãos, fechamento de enfermarias, feedback de vigilância ou dados de desfecho) devem ser especificados e claramente descritos em cada fase. Isto é possível na forma de uma tabela,^7,16 com objetividade e clareza. A Figura 2 apresenta um quadro complementar, exemplo sobre como relatar um estudo de intervenção, para ajudar os leitores a entender as recomendações da declaração ORION.¹⁶

Descrição das intervenções

Recomenda-se evitar o uso de termos como ‘isolamento de contato restrito’, ‘enfermagem de barreira’, ‘precauções entéricas ou cutâneas’, para descrever as intervenções de isolamento, uma vez que esses termos podem induzir diferentes interpretações. Mesmo quando acompanhados de uma referência - por exemplo, as diretrizes nacionais -, esses termos podem não ser facilmente acessíveis ou relevantes, especialmente no plano internacional. É indicado o uso de termos mais descritivos, como ‘ala de isolamento’, ‘coorte (em uma enfermaria geral) com equipe designada’, ‘coorte sem equipe designada’, ‘quarto individual’, ‘uso de aventais ou batas e luvas’, tão somente; ou ‘nenhuma medida tomada’. Da mesma forma, deve-se evitar a descrição de intervenções como ‘de acordo com as diretrizes do UK National Working Party’, insuficiente para detalhar essas diretrizes. Por exemplo, as diretrizes mais recentes do Reino Unido²² têm flexibilidade embutida, que requer detalhamento no relato de um surto ou estudo de intervenção. Termos como ‘procurar e destruir’ (search and destroy) ou ‘scutari’²³ também carecem de clareza, embora permaneçam enquanto conceitos úteis à discussão geral. Um glossário, conforme o disponível em outra publicação,⁷ pode ser útil no sentido de evitar confusões; contudo, é mister uma descrição precisa do isolamento, erradicação, triagem, antibióticos, higienização das mãos e outras medidas, conforme detalhado no Material Suplementar (on-line). Novamente, o quadro complementar (Figura 2)¹⁶ dá um exemplo prático dessa descrição.

Documentação de potenciais confundidores e vieses

Deve-se prestar atenção à descrição, minimização e ajuste das ameaças potenciais à validade da inferência por vieses e fatores de confundimento.^7,8 Medidas para evitar vieses devem ser consideradas no desenho do estudo, e relatadas em detalhes. Potencial viés em estudos com grupos de comparação deve ser investigado da maneira usual,¹ com atenção ao método de alocação e - possível viés de - seleção. A preservação da identidade pode ser tão relevante para os desenhos não ECR quanto para os desenhos ECR; mesmo quando é impossível ocultar o prestador de cuidados ou o paciente, é possível ocultar a identidade do avaliador do desfecho. Quando não é possível a preservação de identidade, isso deve ser indicado.

Possíveis confundidores ou modificadores de efeito devem ser reconhecidos e, quando possível, quantificados e considerados em análise ajustada. Tais fatores podem incluir mudanças no tempo de internação, case mix, ocupação de leitos, níveis de pessoal ou carga de trabalho e efeitos sazonais. Da mesma forma, mudanças no uso de antibióticos, higienização das mãos e fechamento de enfermarias - ao menos parte da intervenção sob investigação - são todos confundidores potenciais.

Variações nas práticas de laboratório também podem afetar tanto a capacidade de fazer inferências válidas sobre uma intervenção quanto a capacidade de generalizar resultados para outros contextos. O fato de ser possível a variantes de uma mesma espécie de patógeno reunirem propriedades muito diferentes representa novos desafios para o relato, interpretação e generalização dos resultados. Esta constatação levou à inclusão da classificação de patógenos como um item separado na lista de verificação. Para estudos mais longos, mudanças nas propriedades dos patógenos podem ser importantes, devendo-se indicar onde tal informação está disponível.

Quando dados precisos sobre potenciais confundidores não estiverem disponíveis, deve-se apresentar resumos descritivos - por exemplo, se houve ou não mudanças nas características dos pacientes, processamento de isolados, antibióticos ou políticas de triagem etc.

Análise estatística adequada

As ameaças à validade de conclusão estatística devem ser minimizadas nos estudos de intervenção, buscando-se orientação de um estatístico com perícia epidemiológica (preferencialmente, com conhecimento de questões especiais relacionadas a doenças infecciosas) antes de se realizar o estudo. Abordagens estatísticas que pressupõem a independência dos resultados relacionados à infecção ou colonização são inadequadas, pois, diante de uma doença contagiosa, o risco para um paciente dependerá do status de outros pacientes. O uso incorreto de abordagens que pressupõem a independência (que incluem o teste do qui-quadrado, o teste exato de Fisher, regressão linear etc.) pode conduzir a falsas inferências.

Todos os dados dos desfechos devem ser claramente descritos nos métodos, assim como os métodos estatísticos. Estes podem incluir análise de sobrevida ou métodos de séries temporais para séries temporais interrompidas. A menos que seja razoável assumir que os desfechos são independentes, deve-se evitar a análise de dados agregados quando disponíveis. Em geral, para delineamentos de séries temporais interrompidas, os dados de desfecho (que podem incluir desfechos relacionados à infecção e desfechos indiretos ou comportamentais, como uso de antibióticos ou adesão à higienização das mãos) devem ser apresentados como séries temporais, em vez de médias nas etapas pré e pós-intervenção, porque estas últimas não fornecem informações sobre as tendências ao longo do tempo, e podem sofrer regressão à média.^7,9,10,21 Estudos de tipo ‘antes e depois’ deveriam ter um grupo de controle contemporâneo (sem intervenção), ou deveria haver observações suficientes para análise como série temporal interrompida.^9,10 O número absoluto mínimo de dados pontuais é de três antes e três após a intervenção.¹³ Estudos não controlados ‘antes e depois’, com menos dados pontuais, são inaceitáveis. Pragmaticamente, uma recomendação geral aceitável é a de contar com pelo menos 12 dados mensais antes e 12 pontos mensais após a intervenção, embora mais dados e períodos de estudo mais longos forneçam evidências ainda mais fortes, uma vez que tendências, efeitos sazonais e efeito do acaso podem ser mais bem identificados.¹⁴ Agregação de dados desnecessária, como relatos anuais ou semestrais, ao invés de mensais ou semanais, o faz perder informações, enfraquece a evidência e deve ser evitada. Resumos gráficos dos principais desfechos costumam ser úteis para apresentar dados de séries temporais de forma condensada e informativa.

Para estudos breves ou relatos de surtos, gráficos demonstrativos do tempo de internação de cada paciente e datas de detecção de organismos, incluindo dados sobre pacientes expostos que não adquiriram o organismo, são úteis à informação, muitas vezes. A análise estatística formal não é necessária para os relatos de surtos e pode até se mostrar inadequada. Uma exceção a essa recomendação seria a análise estatística de um estudo de caso-controle dentro de um relato de surto.

Economia

‘Desfechos econômicos’ foram incluídos, embora não sejam obrigatórios. Eles não aparecem no CONSORT mas são relevantes em intervenções complexas,²⁴ tais como intervenções de controle de infecção. Outrossim, revisões sistemáticas revelam falta de avaliação econômica robusta no campo.^7-10

Para serem úteis, avaliações econômicas devem adotar uma abordagem tão abrangente quanto capaz de documentar e medir os recursos utilizados (p.ex.: horas ou minutos de médico ou enfermeiro, número de placas extras de agarose) e seu custo, utilizando-se de vetores de custo disponíveis, acessíveis a outros pesquisadores. Tais recursos devem ser descritos em detalhes (p.ex.: minutos ou horas de tempo de enfermeira ou médico, número de swabs extras etc.), no sentido de se permitir sua generalização. Além disso, qualquer mudança na prática consome recursos que poderiam ser aplicados para outros fins, havendo, portanto, um custo de oportunidade a considerar.²⁵ Deve-se ter cuidado ao atribuir os custos, para se assegurar de que sejam devidamente aproveitados. Se nenhuma análise econômica foi feita, isso deve ser claramente indicado. Antes de conduzir o estudo, deve-se buscar a assessoria de um economista da Saúde, conhecedor das questões^26,27 relacionadas à infecção nosocomial.

Danos

Todos os possíveis danos devem ser especificados de antemão.²⁸ Eles podem incluir medidas de desfecho clínico como mortalidade (mortalidade por todas as causas deve ser relatada, como parte da rotina), reinternações ou tempo de internação. Tais medidas podem necessitar de monitoramento após intervenções destinadas a reduzir a prescrição de antibióticos. Esse monitoramento fornecerá evidências sobre os efeitos adversos não intencionais, como o uso de tratamento antibiótico empírico que, mais adiante, mostrou não corresponder à sensibilidade do organismo isolado. Muitas vezes, não há evidências explícitas que conectem diretamente as normas recomendadas aos desfechos clínicos.²⁵ Isto pode ser verdade especialmente para regimes locais de antibióticos.²⁹ Em alguns estudos, diferentes efeitos adversos não intencionais, como operações canceladas ou leitos de isolamento que poderiam ter sido usados para outros propósitos, ou os efeitos adversos do isolamento, exigirão pré-especificação e avaliação.

ORION e ECRs em controle de infecção

A declaração Orion não aborda questões específicas da conduta, descrição e análise de ensaios clínicos randomizados - ECRs -, incluindo aqueles com randomização por cluster, uma vez que a declaração CONSORT já lhes atende. No entanto, quando ECRs por cluster são usados para avaliar intervenções de controle de infecção, o ORION pode ser útil para identificar potenciais fatores de confundimento e garantir que detalhes suficientes sejam relatados, maximizando a transparência e permitindo avaliações de validade externa. São indicativos dessa qualidade da declaração ORION, principalmente, os itens deste artigo, ou mais frequentemente, orientações relacionadas à cultura e identificação, participantes, intervenções, desfechos relacionados a infecção e danos. Da mesma forma, para estudos de coorte ou caso-controle, o STROBE deve ser aplicado, embora o ORION possa ser útil em aspectos similares.

Disseminação, aplicação, feedback, revisão e avaliação

CONSORT e TREND são considerados ‘trabalhos em andamento’. Da mesma forma é entendido o ORION, haja vista tais diretrizes requererem disseminação, endosso, aplicação, feedback, revisão e avaliação.³⁰ À divulgação do ORION mediante publicações, apresentações em conferências e workshops, soma-se o curso de Pós-Graduação e o programa de Mestrado em Doenças Infecciosas, Controle de Infecção e Farmácia.

A declaração foi endossada pela Associação de Médicos Microbiologistas, que a disponibilizou em seu sítio eletrônico, e foi bem recebida pelo Grupo de Pesquisa e Desenvolvimento da Associação de Enfermeiros de Controle de Infecções, ambas as associações do Reino Unido. A Sociedade Britânica de Quimioterapia Antimicrobiana quer incorporar o ORION em seu processo de avaliação de concessão; sua revista pretende incluí-lo em suas instruções para autores e revisores. Espera-se que outras revistas e conselhos de pesquisa sigam o exemplo.

Como consultor e adotante do ORION, seu feedback será bem-recebido e armazenado para a reunião de revisão, a ser realizada em dois anos. Essa avaliação partirá de uma estratégia de busca eletrônica por citações do ORION em estudos publicados de relevância e, seguindo precedente do CONSORT,³¹ um estudo controlado, de tipo ‘antes e depois’, de comparação dos periódicos adotantes com os não adotantes, nos primeiros cinco anos de sua publicação.