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Revista Pan-Amazônica de Saúde

versão On-line ISSN 2176-6223

Rev Pan-Amaz Saude v.4 n.4 Ananindeua dez. 2013

http://dx.doi.org/10.5123/S2176-62232013000400007 

ARTIGO DE REVISÃO | REVIEW ARTICLE | ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Análise da coinfecção TB/HIV como fator de desenvolvimento da tuberculose multidroga resistente: uma revisão sistemática

 

Analysis of TB/HIV coinfection as development factor for multidrug resistant tuberculosis: a systematic review

 

Análisis de la coinfección TB/HIV como factor de desarrollo de la tuberculosis multidrogo resistente: una revisión sistemática

 

 

Eric Lima BarbosaI; Antônio LevinoII

IInstituto Leônidas e Maria Deane, Fundação Oswaldo Cruz, Manaus, Amazonas, Brasil
IIInstituto Leônidas e Maria Deane, Fundação Oswaldo Cruz, Manaus, Amazonas, Brasil. Universidade Federal do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brasil

Endereço para correspondência
Correspondence
Dirección para correspondencia

 

 


RESUMO

A tuberculose (TB) constitui um problema de saúde pública que se tem agravado nas últimas três décadas, em função do número de casos novos, associados à difusão da epidemia do vírus da imunodeficiência humana (HIV), bem como do aumento da multirresistência aos fármacos utilizados no tratamento da doença. Este artigo investiga, por meio de uma revisão sistemática da literatura científica, se a coinfecção TB/HIV tem relação com o desenvolvimento da tuberculose multidroga resistente (TBMDR), quando são comparados pacientes com e sem a coinfecção. A pergunta de pesquisa foi elaborada conforme o método PICO, no qual os participantes são os pacientes com tuberculose, a intervenção é o status de HIV, a comparação é entre portador e não portador de HIV, e o desfecho corresponde aos casos em que foi diagnosticada a TBMDR. Foram recuperados 808 estudos científicos, catalogados nas bases de dados MEDLINE/PubMed, LILACS, ISI/Thomson Reuters e SciELO.org, que utilizaram descritores específicos para cada um deles. Os artigos foram submetidos à seleção por meio da avaliação de títulos, resumos e leitura completa do texto. Do total, apenas 16 artigos preencheram os critérios de inclusão, sendo identificados: sexo masculino, média de idade de 39 anos, histórico de tratamento anterior para tuberculose e baixa contagem de células CD4 como fatores associados ao desenvolvimento da TBMDR em pacientes coinfectados. A revisão sistemática permite concluir que os pacientes coinfectados TB/HIV são mais propensos ao desenvolvimento da TBMDR.

Palavras-chave: Tuberculose; Coinfecção; HIV; Tuberculose Resistente a Múltiplos Medicamentos.


ABSTRACT

Tuberculosis (TB) is a public health problem, and it has worsened over the past three decades as a result of new cases associated with spreading of human immunodeficiency virus (HIV) epidemic, as well as the growing problem of multidrug resistance used to treat that disease. Through a systematic review of scientific literature, this paper searches if TB/HIV coinfection is related to multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) comparing patients with and without coinfection. The research question was elaborated using PICO strategy where patients are those with TB, intervention is HIV status, comparison is between patients with and without HIV, and outcomes are the diagnosed MDR-TB cases. It was use a total of 808 scientific studies cataloged in MEDLINE/PubMed, LILACS, ISI/Thomson Reuters and SciELO. org databases, which used specific descriptors for each of them. All the submitted papers were selected through the title, abstract, and reading the full text. Only 16 of total met the inclusion criteria, where they are identified as masculine, medium age 39, before treatment history for TB, and low rates of CD4 cells as factors associated to MDR-TB development in coinfected patients. The systematic reviewing concluded that TB/HIV coinfected patients are more likely to develop MDR-TB.

Keywords: Tuberculosis; Coinfection; HIV; Tuberculosis, Multidrug-Resistant.


RESUMEN

La tuberculosis (TB) se constituye un problema de salud pública que se ha agravado las últimas tres décadas, en función del número de nuevos casos asociados a la diseminación de la epidemia del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), bien como del aumento de la multirresistencia a los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad. Este artículo investiga, a través de una revisión sistemática de la literatura científica, si la coinfección TB/HIV tiene relación con el desarrollo de la tuberculosis multidrogo resistente (TBMDR), cuando comparados pacientes con y sin la coinfección. La pregunta de investigación se elaboró conforme el método PICO, en el cual los participantes son los pacientes con TB, la intervención es el estatus de VIH, la comparación es entre portador y no portador de VIH y el desenlace corresponde a los casos en que fue diagnosticada la tuberculosis multidrogo resistente (TBMDR). Se recuperaron 808 estudios científicos catalogados en las bases de datos MEDLINE/PubMed, LILACS, ISI/Thomson Reuters y SciELO.org, que utilizaron descriptores específicos para cada una de ellas. Los artículos fueron sometidos a selección por evaluación de títulos, resúmenes y lectura completa del texto. Del total, apenas 16 artículos cumplían con los criterios para su inclusión, siendo identificados: sexo masculino, promedio de edad de 39 años, histórico de tratamiento anterior para TB y bajo conteo de células CD4 como factores asociados al desarrollo de la TBMDR en pacientes coinfectados. La revisión sistemática permite concluir que los pacientes coinfectados TB/HIV son más propensos al desarrollo de la TBMDR.

Palabras clave: Tuberculosis; Coinfección; VIH; Tuberculosis Resistente a Múltiples Medicamentos.


 

INTRODUÇÃO

A tuberculose (TB) é um dos mais graves problemas de saúde pública do Brasil, tanto pela alta incidência como pela alta taxa de mortalidade em decorrência da doença que sofre influência direta de fatores sociais e econômicos1.

Na atualidade, a difusão da epidemia do HIV é considerada um dos principais fatores associados ao perfil epidemiológico da endemia tuberculosa. Isto se deve ao comprometimento do sistema imunológico dos indivíduos infectados pelo vírus, o que favorece o surgimento de doenças oportunistas, dentre elas a tuberculose. Por outro lado, a coinfecção TB/HIV também é frequentemente relacionada ao desenvolvimento da multirresistência aos tuberculostáticos, o que agrava a situação dos doentes, amplia o tempo necessário para o tratamento e, consequentemente, eleva os custos das ações de controle2.

Segundo a Organização Mundial de Saúde a tuberculose multidroga resistente (TBMDR) ocorre quando há a identificação in vitro de cepas do bacilo Mycobacterium tuberculosis resistentes, pelo menos, à rifampicina e à isoniazida3. Do total de casos de TBMDR registrados no Brasil, 96% são do tipo adquirido e aproximadamente 7% desses doentes são coinfectados. Estima-se que a TB seja responsável por 20% dos óbitos de indivíduos coinfectados no país4.

Os pacientes coinfectados TB/HIV que desenvolvem TBMDR geralmente constituem um grupo de doentes que não teve acesso satisfatório ao diagnóstico e ao teste de sensibilidade às drogas, o que propicia o desenvolvimento da resistência secundária ou a evolução para tuberculose extensivamente resistente às drogas (XDR-TB)5. Diversos fatores relacionados às condições de vida, alcoolismo, difusão da epidemia do HIV, acesso ao tratamento, uso inadequado dos medicamentos, baixa qualidade do diagnóstico e do acompanhamento dos casos têm contribuído para o desenvolvimento da resistência aos tuberculostáticos6.

Este artigo procura identificar, por meio de uma revisão sistemática da literatura científica, se a coinfecção TB/HIV tem relação com o desenvolvimento da TBMDR, comparando pacientes coinfectados e não coinfectados. A importância da investigação decorre da possibilidade de contribuir para a elaboração de estratégias de abordagem, visando à efetividade das ações de controle das duas doenças.

 

MÉTODOS

A pergunta de pesquisa (sobre a influência do HIV no desenvolvimento da TBMR) foi elaborada conforme o método PICO, no qual os participantes são entendidos como os pacientes com TB. A intervenção é o status de HIV, a comparação é entre portador de HIV e não portador de HIV e, para o desfecho, são considerados os casos em que foi diagnosticada a TBMDR.

Foram incluídos estudos publicados a partir de 1985 (por causa do início da identificação do vírus HIV por meio dos testes ELISA), que contemplaram pacientes com coinfecção ou sem coinfecção TB/HIV, tendo como desfecho final a resistência ou a multirresistência aos fármacos antituberculose. Foram excluídos os estudos que não atendiam ao período fixado e publicações que não tratavam de pesquisa científica. Não houve restrição de idiomas ou de tipos de estudos, se observacional ou experimental.

As bases de dados pesquisadas foram: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE/PubMed), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO.org), Institute for Scientific Information (ISI/Thomson Reuters). O período de consulta abrangeu de 7 de janeiro de 2012 a 13 de janeiro de 2012. Estas bases foram escolhidas por serem de livre acesso e por registrarem de forma mais abrangente a literatura pertinente ao tema de estudo. Apesar de a base SciELO.org ser registrada na LILACS, como se pesquisou na base SciELO.org, que envolve a América Latina, considerou-se que a sua inclusão propiciou maior abrangência à pesquisa ao permitir a inclusão de alguns artigos que não apareciam na base LILACS.

A estratégia de busca consistiu na utilização de descritores específicos para cada base de dados. Assim, na MEDLINE/PubMed foram: ("HIV"[Mesh] OR "HIV Seropositivity"[Mesh] OR "Acquired Immunodeficiency Syndrome"[Mesh] OR "AIDS-Related Complex"[Mesh] OR "HIV Long-Term Survivors"[Mesh]) AND ("Tuberculosis"[Mesh] OR "Latent Tuberculosis"[Mesh]) AND ("Tuberculosis, Multidrug-Resistant"[Mesh]). Na ISI/Thomson Reuters foram: Topic = (tuberculosis) AND Topic = ("Multidrug-Resistant tuberculosis") AND Topic = (aids OR hiv OR coinfection). Na LILACS foram: "TUBERCulose" or "TUBERCulose latente" [Descritor de assunto] and "TUBERCULOSE extensivamente resistente" or "TUBERCULOSE extensivamente resistente a drogas" or "TUBERCULOSE extensivamente resistente a medicamentos" or "TUBERCULOSE extremamente resistente a drogas" or "TUBERCULOSE extremamente resistente a medicamentos" or "TUBERCULOSE farmacorresistente" or "TUBERCULOSE multidroga resistente" or "TUBERCULOSE multirresistente a drogas" or "TUBERCULOSE resistente a drogas" or "TUBERCULOSE resistente a multidrogas" or "TUBERCULOSE resistente a multiplas drogas" or "TUBERCULOSE resistente a multiplos medicamentos" [Palavras] and "HIV" or "HIV-POSITIVOS" or "HIVAIDS" or "HIV-POSITIVA" or "HIV-POSITIVO" or "HIV-TUBERCULOSE" or "HIV/AIDS-TBC" [Palavras]. Na SciELO.org foram: tuberculosis [All indexes] and MDR-TB or multidrug resistance or resistance drug or mdr or XDR-TB [All indexes] and HIV or aids [All indexes].

A análise iniciou pelos títulos dos artigos, sendo excluídos aqueles que não tratavam do tema. Nesta etapa também se procedeu à exclusão dos estudos ou relatos de caso único, artigos de opinião ou qualquer discussão não decorrente de pesquisa envolvendo seres humanos. Na sequência, procedeu-se à leitura dos resumos para classificar os artigos elegíveis, tendo como critério de inclusão somente os que pretendessem analisar a TBMR aos fármacos em pacientes coinfectados (TB/HIV) ou sem coinfecção. Em todas as etapas dois pesquisadores independentes participaram do processo de seleção dos artigos.

Na etapa seguinte foram selecionados os artigos para a leitura completa, sendo então utilizado um formulário elaborado pelo pesquisador para a extração das seguintes informações: autor, ano, idioma de publicação, país de origem, população, desenho e duração do estudo, amostra inicial/final, instrumento de coleta dos dados, principais resultados encontrados e conclusões dos autores.

 

RESULTADOS

O fluxograma desta pesquisa é apresentado na figura 1. Na base de dados ISI/Thomson Reuters foram recuperadas 632 referências. Na avaliação de títulos foram excluídos 512 artigos pelos seguintes motivos: não relacionados ao tema; título não condizente com o objeto de estudo; e documentos técnicos não procedentes de pesquisa científica. Na avaliação dos 120 resumos, 93 foram excluídos por não se tratarem de estudos com grupo de comparação de coinfectados e não coinfectados ou por não apresentar a TBMDR como desfecho e três, por serem artigos repetidos. Restaram 24 artigos para avaliação de texto completo. Destes, 15 foram excluídos por não avaliarem o desfecho de interesse do estudo em grupo de comparação, restando nove estudos para análise final.

 

 

Na base MEDLINE/PubMed foram recuperados 139 artigos. Após análise de títulos, 40 estudos foram excluídos, por serem inadequados a esta pesquisa. Na análise dos resumos foram excluídos 83 estudos e um artigo que estava repetido na ISI/Thomson Reuters. Sobraram 15 artigos para análise de texto completo. Após avaliação foram excluídos dez artigos, resultando em cinco estudos para análise final.

Na LILACS, a pesquisa identificou 14 artigos que, após avaliação dos títulos, se reduziram a oito, cujos resumos foram analisados. Na avaliação dos resumos, sete artigos foram excluídos, restando apenas um artigo para análise final.

Na SciELO.org, foram recuperados 23 artigos, sendo excluídos 11 na análise dos títulos. Na análise de 12 resumos, nove artigos foram excluídos. Sobraram três artigos para análise de texto completo, dos quais apenas um estudo foi incluído para análise final. Para a melhor visualização, apresenta-se o fluxograma da pesquisa, a seguir.

A tabela 1 apresenta as características gerais dos estudos quanto aos autores, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, idioma de publicação, desenho e duração do estudo, amostra inicial e final, e população estudada.

 

 

Dos 16 artigos analisados, 13 foram publicados na língua inglesa e três foram publicados na língua portuguesa. Quanto ao local onde o estudo foi realizado, quatro são da América do Sul sendo: três no Brasil7,8,9 e um no Peru10. Seis estudos foram na África, sendo: dois na África do Sul11,12, dois em Moçambique13,14, um na Etiópia15 e um na Malawi16. Dois estudos foram realizados na Asia, sendo: um no Camboja17 e um na India18. Na Europa foram realizados três estudos, sendo um na Ucrânia19, um na Inglaterra e País de Gales20, e um estudo em quatro países (França, Alemanha, Itália e Espanha)21.

Em relação ao tipo da pesquisa, dez estudos foram do tipo transversal, dois do tipo transversal retrospectivo, um caso-controle retrospectivo, dois caso-controle prospectivo e um retrospectivo. A população de estudo foi composta por doentes coinfectados TB/HIV e não coinfectados TB/HIV e o tamanho da amostra variou de 77 a 10.37422,23. O período de publicação dos estudos desta pesquisa abrangeu os anos de 2000 a 2010, com período de coleta de dados entre 1980 e 2007.

A tabela 2 mostra os resultados dos estudos sobre a relação entre coinfecção TB/HIV e desenvolvimento da TBMR, considerando: instrumento de coleta, variáveis avaliadas/analisadas, os fatores associados e as principais conclusões dos autores.

 

 

Na maioria dos estudos, os dados foram obtidos dos prontuários e de entrevistas com os doentes7,8,9,11,13,14,15,16,17,19. Em dois estudos foram utilizados questionários com dados de prontuário10,21, em três estudos foram utilizados somente questionários12,18,22 e em um estudo foi utilizado coleta de dados secundários do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT)20.

As variáveis analisadas foram: sociodemográficas (sexo, ocupação, estado civil, faixa etária, raça, escolaridade), clínicas, epidemiológicas, etiopatogênicas (exames laboratoriais, radiológicos, culturas e teste de sensibilidade). As variáveis relacionadas ao tratamento foram: evolução clínica da doença, tratamento anterior para TB, infecção por HIV, coinfecção TB/HIV, resistência primária e adquirida, alcoolismo, hospitalização, toxicodepedência, XDR-TB, tabagismo e contagem de células CD4 em pacientes soropositivos para o HIV.

Foram encontrados os seguintes fatores associados ao desenvolvimento TBMDR em pacientes coinfectados: sexo masculino, média de idade de 39 anos e histórico de tratamento anterior à TB, que por si só predispõe ao desenvolvimento da TBMDR.

O uso de injetáveis e hospitalização de mais de 14 dias também esteve associado à TBMDR, assim como pacientes com baixa contagem de células CD4. Também foram encontrados estudos em que a coinfecção TB/HIV não esteve associada ao desenvolvimento da TBMR.

 

DISCUSSÃO

A revisão sistemática permitiu sintetizar os principais resultados dos estudos recuperados nas bases de dados, que tinham como objetivo avaliar a coinfecção TB/HIV como um fator de risco para o desenvolvimento da TBMDR. A maioria desses estudos é categórica quanto à influência da coinfecção TB/HIV no desenvolvimento da TBMR. No entanto, constata-se que diversos estudos analisados chegaram a conclusões distintas e até mesmo contraditórias.

No estudo de Andrews e colaboradores11 verificou-se que a internação prolongada e a falência no tratamento anterior para TB são considerados fatores de risco para o desenvolvimento da TBMDR. Assim como em estudo realizado no Brasil, Gomes e colaboradores23 identificaram que, entre os pacientes infectados pelo o HIV, o único aspecto associado à resistência às drogas foi o maior número de internações prévias para a TB. Tal achado sugere que a resistência poderia ter sido adquirida em transmissão nosocomial durante as internações anteriores.

Não obstante, ao estimar a resistência primária aos fármacos da TB, Lemos e colaboradores8 identificaram um índice de resistência que não era estatisticamente significativo entre os pacientes coinfectados e os não coinfectados, concluindo que não havia associação entre coinfecção e resistência. Corroborando com esse achado, em um estudo realizado na África do Sul, uma área de alta prevalência do HIV, Cox e colaboradores12 concluíram que o status de HIV positivo não demonstrava associação significativa ao desenvolvimento da resistência aos fármacos utilizados no tratamento da TB.

Na mesma linha, Balaji e colaboradores17 realizaram pesquisa em um hospital da Índia, concluindo que o status de coinfecção TB/HIV não exercia influência no desenvolvimento da tuberculose multidroga resistente, assim como, Akksilp e colaboradores24 observaram, em estudo realizado na Tailândia, que a coinfecção TB/HIV não estava associada ao desenvolvimento da resistência, porém identificara outros fatores de risco, tais como tratamento anterior e uso de drogas.

Podemos concluir, afinal, que internação e coinfecção TB/HIV podem ser consideradas fatores associados ao desfecho dos casos de TB, conforme demonstra o estudo realizado por Perrechi e Ribeiro25, na Cidade de São Paulo, em 2011, cujos resultados indicaram que os pacientes internados apresentaram menor taxa de cura e maior taxa de mortalidade, quando comparados aos pacientes em tratamento ambulatorial, assim como o estudo de coorte, realizado na África do Sul por Farley e colaboradores26, demonstrou que os pacientes portadores de coinfecção apresentaram menos chances de cura e maior risco de morte, em comparação com os pacientes não portadores de coinfecção.

 

CONCLUSÃO

A partir da revisão sistemática realizada foi possível constatar que a maioria dos artigos analisados refere-se a estudos transversais ou de seguimento do tipo caso controle, frequentemente utilizando dados primários ou secundários, provenientes de prontuários e entrevistas com os pacientes. Também foi observado um foco na coleta das variáveis clínicas, demográficas, resultados de teste de sensibilidade e exames de cultura para resistência.

A sistematização dos dados ressalta a existência de um grupo de risco composto por doentes que faziam uso de agentes injetáveis, fluroquinolona ou baixos níveis de CD4. Assim como ficaram evidenciados o sexo masculino, idade média de 39 anos, histórico de alcoolismo e a toxicodepedência como os fatores associados ao desenvolvimento da TBMDR. Os pacientes coinfectados que tinham histórico de tratamento anterior também apresentaram mais chance de desenvolver resistência em comparação com os casos novos.

É importante ressaltar que a relação entre a coinfecção TB/HIV e o desenvolvimento da TBMDR foi constatada na maioria dos 16 estudos analisados. A relevância desse achado aumenta, quando se observa que o mesmo ocorre nos estudos de caso-controle, considerados de maior evidência e nos estudos descritivos, considerados de menor evidência.

 

REFERÊNCIAS

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Correspondência / Correspondence / Correspondencia:
Eric Lima Barbosa
Instituto Leônidas e Maria Deane,
Fundação Oswaldo Cruz

Rua Santa Isabel, 3. Bairro: São Jorge
CEP: 69033-330 Manaus-Amazonas-Brasil
Tel.: (92) 9351-3014
E-mail: ericlimabarbosa@yahoo.com.br

Recebido em / Received / Recibido en: 4/2/2013
Aceito em / Accepted / Aceito en: 21/10/2013