ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN

Las estatinas tienen un agrupamiento farmacofórico semejante a la HMG-CoA, permitiendo así su conexión a la enzima HMG-CoA reductasa, promoviendo una inhibición competitiva por desviar el sustrato HMG-CoA del local de conexión de la respectiva enzima, evitando su conversión en ácido mevalónico (mevalonato), que es sustrato en la vía del colesterol. De modo simplificado, la biosíntesis del colesterol tiene inicio con la asociación de tres moléculas de acetil-CoA en dos etapas para la formación del producto HMG-CoA que, catalizado por la HMG-CoA reductasa, lo convierte en ácido mevalónico, siendo esa la etapa más importante en el control del colesterol. Enseguida a las tres etapas, sucede la formación del pirofosfato de isopentenilo³.

Tres moléculas de pirofosfato de isopentenilo se condensan para la formación del intermediario pirofosfato de farnesilo, y la condensación de dos moléculas del intermediario isoprenoide da origen

al derivado escualeno que sufre una ciclación por reacción inicial de epoxidación, originando el producto lanosterol. La producción del colesterol a partir de lanosterol sucede en 20 etapas más³.

En el 2012, seis estatinas estaban disponibles en el mercado farmacéutico: lovastatina y pravastatina, que son metabolitos fúngicos y llamados de naturales; la simvastatina, que se trata de un derivado semisintético; y la fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina, que son las estatinas totalmente sintéticas. La fluvastatina fue la primera estatina totalmente sintética, derivada de la mevalonolactona y producida en la forma racémica. Posteriormente una nueva generación de estatinas, enantioméricamente pura, fue sintetizada: la atorvastatina y la rosuvastatina. Todas las estatinas tienen en común un grupo hidroxi-metil-glutarílico (HMG) (3,5-di-hidroxivalérico o β,δ-di-hidroxi-heptanoico), que se conecta en la misma región enzimática que el sustrato, bloqueando el acceso al sitio catalítico³.

En términos de afinidad, las estatinas presentan valores de Ki en la franja de 0,1-2,3 nM, como ejemplo, confiriendo afinidad a la lovastatina 16.700 veces superior que el sustrato, siendo mucho más efectiva su conexión a la enzima que al sustrato HMG-CoA, mostrando su capacidad de inhibir competitivamente la entrada del substrato en el respectivo sitio catalítico de la enzima³.

PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son las mayores causas de muerte en todo el mundo⁴. En relación a las categorías de causa más prevalentes para ECV en Brasil, se pudo destacar que, de 1996 a 2000, más de la mitad de las muertes fueron causadas por las siguientes patologías: infarto agudo del miocardio (21,18%), accidente vascular encefálico (19,50%), insuficiencia cardíaca (13,43%) y enfermedad isquémica crónica del corazón (6,09%). De 2006 a 2010, se observó que las más prevalentes fueron: infarto agudo del miocardio (22,05%), accidente vascular encefálico hemorrágico o isquémico (15,86%), insuficiencia cardíaca (9,64%) e hipertensión esencial (6,64%)^5,6.

POLÍTICAS PÚBLICAS EN BRASIL PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Actualmente, en el Sistema Único de Salud (SUS), cinco estatinas componen la relación de medicamentos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el componente básico de la asistencia farmacéutica, se encuentra la simvastatina, clasificada como hipolipemiante simple. En el componente especializado de la asistencia farmacéutica se encuentran la atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina y la pravastatina, clasificadas como agentes reductores de lípidos, observadas en las presentaciones y concentraciones conforme la relación de las estatinas del SUS de 2012^7,8,9 (Cuadro 1).

Fuente: Relación Nacional de Medicamentos Esenciales, 2012⁸.

Cuadro 1 - Relación de estatinas del SUS (2012) 

Cambios significativos sucedieron en la Relación Nacional de Medicamentos Esenciales (Rename) de 2010⁷ para la de 2012⁸. De suma relevancia,

la Rename 2010 presentaba los medicamentos de acuerdo al grupo farmacológico y a la línea de tratamiento para determinada manifestación general de la enfermedad o en el ya establecido desenlace, instituyendo directrices de tratamiento y utilizándose del componente básico para la línea de tratamiento. Así, anteriormente, en la Rename 2010, tan solo la simvastatina aparecía como medicamento hipolipemiante, designando su utilización en cardiopatía isquémica^7,8,9. En la Rename 2012⁸, la presentación del referido listado estaba organizada de forma simplificada, dividiendo los medicamentos de acuerdo a su grupo farmacológico, no más instituyendo directrices y líneas de tratamiento para determinada enfermedad, clasificando los medicamentos por su grupo farmacológico y dividiéndolos de acuerdo a su componente da asistencia farmacéutica: componente básico y especializado^8,9.

Después del cambio no se designó la utilización de la simvastatina para cardiopatía isquémica, como siendo, solamente, un agente hipolipemiante simple, inhibidor de la HMG-CoA reductasa del componente básico de la asistencia farmacéutica. Componen además esa relación de medicamentos la atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina y la pravastatina, clasificadas en el componente especializado de la asistencia farmacéutica como agentes reductores de lípidos^8,9.

Es importante registrar que, en 2002, se publicó el Protocolo Clínico y Directrices Terapéuticas (PCDT) - Dislipidemias¹⁰ para pacientes de alto riesgo que pueden desarrollar eventos cardiovasculares, donde se establecen conceptos, criterios, esquemas y estrategias de monitoreo y evaluación. Hacen parte de esas directrices, los medicamentos del componente especializado, siendo: las estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina y pravastatina); los fibratos (clofibrato, bezafibrato, etofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y genfibrozilo); y el ácido nicotínico. En la última actualización de la relación de medicamentos do componente especializado¹¹, todas las estatinas continuaron a hacer parte del elenco, con excepción de la clase de los fibratos y el clofibrato.

Se registra que el último PCDT "Dislipidemia: prevención de eventos cardiovasculares y pancreatitis" fue reglamentado por el Decreto SAS/MS nº 200 de 25 de febrero de 2013¹².

También es importante registrar que, en 2006, otra estrategia había sido establecida por el Ministerio de Salud en el ámbito de ECV: "Cuaderno de atención básica en prevención clínica de enfermedades cardiovasculares, cerebrovascular y renal crónica"¹³, con acciones e iniciativas de prevención primaria y secundaria para la reducción del número de ECV registradas en Brasil, siendo una iniciativa de los departamentos de Atención Básica y Atención Especializada de la Secretaría de Atención a la Salud.

ANÁLISIS ECONÓMICO: COSTO-EFECTIVIDAD

Para realizar los diversos tipos de elaboración de directrices clínicas, el equipo multiprofesional precisa estar preparado para la toma de decisiones en la elección de los procedimientos clínicos, como también en la elección de la relación de medicamentos que van a componer su lista terapéutica. Son diversas las fuentes disponibles para elegir el medicamento usado en la unidad de salud: utilización prevalente e histórico de la terapia, número de prescripciones utilizadas por el profesional de salud, potencia, costo, entre otras^14,15,16.

Sin embargo, todas esas fuentes no son objetivas si utilizadas individualmente. De esta manera, el análisis más importante utilizado en la clínica actual es el de costo-efectividad, que aclara mejor las informaciones en la toma de decisiones de directrices clínicas y, así, la elección de un medicamento^14,15,16.

El análisis económico tiene como objetivo conectar el conocimiento y las informaciones de la medicina con base en evidencias con un discernimiento crítico del equipo multiprofesional para la mejor toma de decisiones, buscando la mejor tecnología, la que sea más efectiva, por el menor costo o a un costo accesible; reflejándose en intentos de menores gastos para la economía en salud y mayores y/o mejor efectividad para el paciente^14,15,16.

La efectividad de un medicamento se define como el grado de respuesta al tratamiento en condiciones reales, o sea, en su aplicación en el mundo, sin condiciones controladas, analizando las interacciones más significativas para los pacientes, como dieta, otros medicamentos, idiosincrasia y otros; diferente de la eficacia que está ligada al grado de respuesta al tratamiento en condiciones controladas^14,15,16.

Siendo así, los estudios de efectividad están ligados a la fase IV de los ensayos clínicos, estudios del medicamento en fase comercial, posregistro, en donde el número de pacientes analizados será más significativo, aumentando satisfactoriamente el intervalo de confianza y obteniendo conclusiones fidedignas del análisis del medicamento^14,15,16.

Al realizar el análisis del costo del medicamento en relación a su efectividad, se insertaron en el estudio algunos tipos de unidades (Ej.: presión arterial - mmHg/$; colesterol - mg/dL/$) que demostrarán una cualificación de la respuesta que una determinada intervención desencadenó durante el tratamiento, a veces, desconsiderando las posibilidades de alternativas, apenas para análisis de cálculos de gastos de una unidad de salud; otras veces, calculando el

impacto de los gastos de una nueva intervención, evaluando cual será la mejor elección, con el objetivo de promoción de la mejor terapia al mejor costo^14,15,16. En ese contexto, este trabajo buscó evidencias para la utilización de las estatinas en ECV y sus costos económicos en el contexto del SUS.

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS PARA PROMOCIÓN DE LA SALUD

Se preconiza, antes de cualquier terapia farmacológica para el tratamiento de las enfermedades, el desarrollo de acciones de promoción y prevención de las poblaciones, promoviendo hábitos saludables y la disminución de factores de riesgo y, así, la disminución de los gastos en salud^4,10. Es necesario que haya cambios en el hábito o estilo de vida de las personas, asegurando una mejor calidad de vida y una mayor eficiencia en las políticas públicas de salud¹³.

PREVENCIÓN DE ECV: CAMBIO DE HÁBITOS Y/O ESTILO DE VIDA

En Brasil, por medio de la Política Nacional de Alimentación y Nutrición⁴⁵ y de la Guía Alimentaria para la Población Brasileña⁴⁶, se instituyen las directrices para la promoción de una alimentación saludable, colocando límites de ingestión de colesterol total por debajo de 300 mg/día y de sodio por debajo de 2 g/día para personas sin ECV.

En la intervención nutricional para personas con riesgo de ECV, medidas como la institución de dietas ricas en alimentos de origen vegetal, con buena cantidad de alimentos ricos en fibras, poca cantidad de carne roja, restricción a la utilización de alcohol, control en la cantidad de grasas saturadas, dando preferencia a las grasas insaturadas, que auxilian en el control del peso del individuo, portador o no de una ECV, debiendo tener un índice de masa corporal < 25 y circunferencia abdominal < 88 para mujeres y < 102 para hombres^45,46.

La actividad física es oro punto primordial para medidas preventivas, de las que el portador de algún tipo de riesgo para ECV se beneficia grandemente, evitando o sedentarismo, que es un factor de riesgo a combatir, y en el control de la obesidad^45,46. Con relación al tabaquismo, uno de los principales riesgos para ECV, el individuo debe abandonar ese hábito de vida. Esas y otras medidas son prácticas a ser tomadas como prevención primaria en medidas no farmacológicas, para disminución de los riesgos de desarrollar una ECV¹³.

De acuerdo con Young et al⁴⁰, los cambios en los hábitos y estilo de vida en la prevención primaria

y secundaria son efectivas. Así siendo, infieren que la adhesión a las medidas preventivas no farmacológicas, por parte de individuos de una región o país, es positiva para la economía en salud.

Hooper et al³⁰, luego del metanálisis de estudios con dietas ricas en ácido graso omega-3 (oriundo de aceite de plantas y peces, como el aceite de oliva y el aceite de hígado de bacalao) para la prevención de eventos de ECV, observaron una no reducción de riesgo de mortalidad total o de la reducción de eventos cardiovasculares asociados a personas que usan tal dieta, o sea, no tuvieron resultados con significancia estadística para la disminución de eventos de ECV.

Cambios en los hábitos y/o estilo de vida con relación a la obesidad, al tabaquismo, al sedentarismo, entre otros, son una de las primeras líneas de prevención y tratamiento para la dislipidemia y para ECV. La práctica de ejercicios físicos regulares y una dieta alimentaria con bajos niveles de colesterol y lípidos también son necesarias.

ESTATINAS Y EL CONTROL DE LOS NIVELES BASALES DE LDL-COLESTEROL

Con relación al control de los niveles basales de LDL-colesterol y de su relación con la reducción de mortalidad geral, Ray et al⁴¹ realizaron un metanálisis cuyo estudio muestra que la utilización de las estatinas no demostró tener ninguna relación significativa entre los niveles basales del LDL-colesterol para la prevención primaria en paciente cardiovascular de alto riesgo y la reducción de mortalidad general.

Ya los estudios de De Caterina et al⁴² demostraron que hay una asociación significativa entre la reducción a niveles basales de LDL-colesterol y accidentes vasculares encefálicos.

Siendo así, los estudios con relación a la reducción de LDL-colesterol a niveles basales no son conclusivos. El mejor procedimiento deberá ser el análisis del riesgo global y establecer la línea de tratamiento a partir de ese riesgo.

EFICACIA DE LAS ESTATINAS EN EL CONTROL DEL RIESGO DE ENFERMEDADES CORONARIAS

LaRosa et al²² analizaron la eficacia de las estatinas en el control del riesgo de enfermedades coronarias y observaron una reducción significativa de riesgos de 31%, siendo que, en las muertes causadas por enfermedades coronarias, hubo una reducción del 29%. En términos de muertes por causas generales, 1.297 muertes ocurrieron en el grupo control y 1.046 en el grupo de las estatinas, eso muestra una reducción de 21% en el desenlace.

PREVENCIÓN PRIMARIA DE ECV CON ESTATINAS

En los estudios de estatinas sobre el control de la ECV realizados por Brugts et al³⁷, el promedio de niveles de LDL fue de 3,63 mmol/L (139,6 mg/dL). La reducción media de los niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos fue de 17,1%, 25,6% y 9,3%, respectivamente, y un aumento medio de 3,3% para

HDL. Con relación a los eventos de mortalidad en el grupo de las estatinas, se observó una reducción de 12% en la mortalidad general. Mientras que para los principales eventos coronarios en el grupo de las estatinas, se observó una reducción de 30% de riesgo.

En otro metanálisis de estatinas y en la prevención primaria hecha por Mills et al³⁴, se constató que hay un riesgo relativo para muertes por causas generales de 93%, siendo que existe riesgo relativo para muerte por ECV de 89%, bien como riesgo relativo para principales eventos cardiovasculares de 85%.

LaRosa et al²² demuestran en sus estudios de prevención primaria, una reducción de 34% en los riesgos de grandes eventos coronarios, habiendo una disminución significativa de muertes por enfermedades coronarias. Sin embargo, cuando se asocian a muertes generales, no son estadísticamente significativos.

Se observa, así, que la prevención primaria de ECV con estatinas no proporciona al paciente la prevención de situaciones de riesgo. No hay relación estadísticamente significativa en evitar el desenlace de muerte relacionado a un evento cardiovascular con la utilización de estatinas; y no fueron estadísticamente capaces de disminuir las muertes generales y/o muertes por ECV.

No obstante, las estatinas disminuyeron los eventos cardiovasculares cuando asociadas a la prevención primaria. La mejor decisión a ser tomada es utilizar medidas de promoción a la salud y prevención a las ECV, las cuales seguramente, promoverán el mejor costo-efectividad en evitar tal desenlace.

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE ECV CON ESTATINAS

La prevención secundaria es el punto primordial den la utilización de las estatinas, posibilitando medidas para disminuir desenlaces reincidentes o nuevos desenlaces relacionados a la ECV. Luego de algún episodio relacionado a la ECV, el individuo precisará recorrer a un tipo de prevención diferenciada, cuidado ese para intentar librarlo de la posibilidad de un nuevo episodio, un desenlace o incluso la muerte por un desenlace recurrente o no. La prevención secundaria tiene como objetivo librar al individuo de todos esos riesgos, posibilitándole una mejor sobrevida.

Para el desenlace de infarto del miocardio, se observa que en aproximadamente 10% de los sobrevivientes, la muerte sucede al primer año subsiguiente. Con el paso de los años, la tasa de mortalidad es de 2% a 5% al año.

En los estudios de prevención secundaria de Vrecer et al²⁹, la utilización de las estatinas redujo el riesgo de eventos coronarios en 26%, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares disminuyó 24% y, para las mortalidades generales, hubo una disminución de 20%.

LaRosa et al²² demostraron una reducción de 30% en los grandes eventos coronarios con la utilización de las estatinas. En los análisis de muertes por

enfermedades coronarias, los ensayos demostraron un riesgo menor para el tratamiento activo.

En estudios de prevención secundaria de ECV con estatinas realizados por Ribeiro et al⁴³, fueron analizadas diferentes terapéuticas de acuerdo a la intensidad de la dosis de la intervención farmacológica. En tres estudios de comparación de regímenes de alta con los de baja dosis, hubo una disminución del 22% en los riesgos de infarto del miocardio y, en la comparación con posologías de dosis intermedias, una disminución del 14%. En la comparación de regímenes de dosis intermediaria con los de baja dosis, hubo una disminución de 8%. Siendo así, el tratamiento con estatinas puede hacerse de formas variadas de acuerdo con los protocolos establecidos, en los cuales la diferencia de dosis en la terapéutica se muestra esencial para seguir una terapia efectiva, desde que haya por parte del profesional de salud la sensibilidad hacia la promoción de la seguridad del paciente en equilibrio con la mejor respuesta al tratamiento.

El uso de las estatinas en la prevención secundaria presenta efectividad estadísticamente significativa para evitar desenlaces y riesgos de muertes por ECV. Los estudios señalan reducciones en los desenlaces y riesgos de muerte en ECV, favoreciendo la indicación de la utilización de las estatinas para la prevención secundaria, visto que presentan valores extremamente significativos en su efectividad⁴⁷.

Así, pacientes con elevados niveles de LDL-colesterol deberían ser primero orientados a la adopción de medidas no farmacológicas, lo que resultaría en un mejor beneficio clínico y en un tratamiento mejor en la relación costo y efecto. Pacientes con alguna ECV o co alto riesgo para ECV - aún con niveles de colesterol basal - deben entrar en el grupo de terapia farmacológica; aún aquellos sin enfermedad establecida, pero con calificación de Framingham superior a 20% en 10 años^48,49.

COMPARACIONES ENTRE LA EFECTIVIDAD DE LAS ESTATINAS

Pedersen et al^21,23, en un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego con la simvastatina, identificaron disminuciones de 25% en el colesterol total, 35% en el LDL-colesterol y un aumento de 8% en el HDL-colesterol.

El Heart Protection Study Collaborative Group²⁵ estudió pacientes con mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ECV previa o diabetes mellitus), con colesterol total superior a 135 mg/dL, observando que, para los casos de muertes generales, hubo una significativa reducción del 12,9% en el grupo de la simvastatina cuando comparado al grupo control, y, en mortalidad coronaria, hubo una reducción de 18% para el grupo de la simvastatina.

El LIPID Study Group²⁶ estudió la pravastatina en el tratamiento de dislipidemias en pacientes con alto riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares, observando una reducción de 24% en el riesgo relativo

de muertes por enfermedades coronarias. En muertes generales, hubo una reducción del 22% en el riesgo relativo, obteniéndose el mejor resultado para los desenlaces cardiovasculares, que presentaron una reducción del 29% en el riesgo relativo.

Kulbertus y Scheen²⁷ evaluaron la eficacia y la seguridad de la pravastatina en adultos mayores, en el grupo etario de 70 a 80 años, con histórico de isquemia o factores de riesgo para enfermedad coronaria, que presentó significativa reducción de muerte cardiovascular en 24%, pero no se mostró significativa en la reducción de accidente vascular encefálico.

Shepherd et al²⁰ e valuaron la pravastatina en hombres con edades entre 45 y 65 años, con niveles medios de colesterol total de 272 ± 22 mg/dL y de LDL-colesterol de 192 ± 18 mg/dL, constando que hubo una disminución de 26% no LDL-colesterol y un aumento de 5% en el HDL-colesterol. Analizando los casos de muerte por enfermedad coronaria, hubo una reducción de 33%. En los casos de muertes generales, hubo reducción de 22%.

Sever et al²⁸, en ensayo clínico multicéntrico aleatorio y controlado, analizaron los efectos de la atorvastatina en la prevención primaria de pacientes hipertensos sin dislipidemia, aunque con, al menos, tres factores de riesgo para enfermedades coronarias, pero no fueron estadísticamente significativos. Así, se observó que, cuando se analizaron los desenlaces relacionados a la dislipidemia, los resultados para disminución de los niveles de colesterol total, LDL-colesterol y el aumento de los niveles de HDL-colesterol señalaron que las estatinas tenían efectividad en el su control y en la prevención secundaria de ECV. Por fin, las estatinas se han mostrado eficaces en su meta primordial que es el control de los niveles lipídicos, logrando llevarlos hasta a los niveles basales.

Es importante registrar que la Rename^7,8 establece que las estatinas son indicadas para el tratamiento de dislipidemias, por el control o disminución del colesterol y sus fracciones. El uso de fibratos sucede de manera coadyuvante al tratamiento de dislipidemia con estatinas y para la prevención primaria y secundaria de enfermedad arterial coronaria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

ESTATINAS Y EL ADULTO MAYOR

Un punto delicado en el análisis de ECV es el tratamiento para el adulto mayor, ya que posee directrices que presentan diversas variables, tanto que el cuidado farmacéutico y la farmacia clínica son aspectos importantes en el acompañamiento terapéutico.

El delineado de la terapia para adultos mayores sufre interferencias inherentes a su edad, siendo ese un factor de riesgo para el desarrollo de ECV, presentando una calificación de riesgo de Framinghan de seis pontos para hombres y ocho para mujeres; traduciendo, respectivamente, 10% y 7% de riesgo aislado en 10 años (si se verifica solamente la

edad^48,49. Agregando otros riesgos, la calificación sufre un aumento, sin embargo, el porcentaje de riesgo no es proporcional a la calificación, y tiene un aumento mayor. Por ejemplo, si la calificación del hombre pasara para 12 puntos, el riesgo de ECV aumentaría para 37%, mostrando la no proporcionalidad¹³.

Otros problemas relacionados a los adultos mayores con referencia al uso de la terapia medicamentosa, es la biodisponibilidad de fármacos, ya que estos pacientes no tienen ya un metabolismo tan eficiente, lo que puede llevar a una mayor concentración plasmática, llegando a una dosis en la corriente sanguínea mayor que la esperada, o sea, una dosis tóxica, potenciando, así, los efectos adversos que el medicamento presenta. La polifarmacia es otro problema inherente al adulto mayor. En general, tienen otras enfermedades en su histórico de vida y, existe la necesidad del uso de otros medicamentos, surgiendo de esto problemas de interacción medicamentosa, potenciando efectos adversos de los medicamentos y el aparecimiento de otros eventos adversos no esperados⁵⁰.

Afilalo et al³⁵, luego del metanálisis de estudios de mortalidad de causas generales en adultos mayores, observaron que hubo una disminución de 22% para el grupo de las estatinas en cinco años de acompañamiento. Para mortalidad por enfermedades coronarias, las estatinas redujeron en 30% el riesgo, al paso que, para accidente vascular cerebral, hubo disminución de 25%.

ESTATINAS Y EL DIABÉTICO

En el paciente que tiene alguna enfermedad o riesgo de desenlaces cardiovasculares, la diabetes se presenta como un factor más de riesgo para ECV, equivaliendo a dos puntos para hombres y cuatro puntos para mujeres de acuerdo con la calificación de riesgo de Framinghan^48,49. El aumento del riesgo global en ECV, por la presencia de diabetes, coloca a este grupo de pacientes en posición de análisis específicos en desenlaces cardiovasculares¹².

Vijan y Hayward³¹, luego de metanálisis de estudios que evaluaron la prevención secundaria, constataron una reducción de riesgos semejante a la prevención primaria en pacientes diabéticos. Se observó que, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos, la prevención primaria y la secundaria de ECV, con la utilización de estatinas, presenta poca heterogeneidad, volviéndose, de esta manera, insatisfactoria. Los resultados para prevención secundaria demostraron que hubo una significativa reducción de los riesgos para eventos cardiovasculares, siendo que la reducción se mostró semejante a la prevención primaria, o sea, hay una significancia estadística para la prevención secundaria, aún con valores semejantes para riesgo relativo. A partir de esos resultados, se recomienda el uso moderado de estatinas para pacientes con diabetes tipo 2 con edad superior a 55 años o en jóvenes con factor de riesgo para cardiopatía isquémica¹³.

Costa et al³², en metanálisis de estudios de eficacia

de las estatinas en la evaluación de reducción de los riesgos cardiovasculares de un grupo diabético y otro no diabético, observaron que, en los análisis de prevención secundaria, presentó resultados similares, en términos de reducción de riesgos cardiovasculares, a los estudios de Vijan y Hayward³¹. Sin embargo, la significancia estadística fue superior, presentando resultados más confiables, visto que, en los resultados para prevención primaria, hubo una diferencia. Costa et al³² demostraron además, que hay una significativa reducción en los riesgos cardiovasculares con una mayor significancia estadística en los resultados de prevención primaria en diabéticos tipo 2, o sea, hay efectividad del tratamiento en prevención secundaria de ECV en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, los resultados para prevención primaria todavía se muestran divergentes en ese grupo de pacientes.

SEGURIDAD EN LA UTILIZACIÓN DE ESTATINAS

La seguridad de un fármaco es esencial en atención farmacéutica, debido a que, a través de él, puede hacerse todo un análisis para verificar si el medicamento será indispensable para uso en directrices clínicas, de acuerdo con su seguridad y eficacia. En la clase de las estatinas, se esperan algunos efectos adversos, entre ellos los más preocupantes son miopatías, mialgia y rabdomiólisis, exigiendo una mayor atención y cuidado en el seguimiento terapéutico, ya que pueden poner la seguridad del paciente en riesgo.

Silva et al³³ a partir de metanálisis de estudios clínicos prospectivos, aleatorizados, controlados por placebo, evaluaron la seguridad de los medicamentos de la clase de las estatinas, analizando los datos de los distintos eventos adversos y promoviendo una comparación entre cada representante de las estatinas, señalando que en el número total de eventos adversos, las estatinas aumentaron el riesgo en 39% en caso de algún desenlace, incluyendo la rabdomiólisis con poca frecuencia.

En cuanto al análisis de riesgo de evento cardiovascular, se observó que las estatinas proporcionaron una disminución del 26%, es decir, cuando los tratamientos de 1.000 pacientes con estatinas, estas impedirían 37 eventos cardiovasculares y la ocurrencia de cinco eventos adversos⁴⁷. Al comparar las estatinas, la atorvastatina presentó el mayor riesgo de efectos adversos; la pravastatina, la simvastatina y la lovastatina presentaron riesgos iguales, mientras que la fluvastatina presentó los menores riesgos de algún evento adverso. En la comparación aislada de eventos adversos entre simvastatina y atorvastatina, los resultados generales de eventos adversos aleatorios aparecen en menor medida en el tratamiento con la simvastatina⁴⁷.

Josan et al³⁶ a partir de estudios de metanálisis con las estatinas, observaron eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento, tales como: elevación del nivel de aminotransferasas, mialgia, miopatía y rabdomiólisis.

Ribeiro et al⁴³ presentaron comparaciones de las estatinas en los desenlaces de mialgia, elevación de las enzimas pancreáticas y elevación de la enzima creatina quinasa (CK). El régimen de terapia con estatinas tiene diferentes resultados para los eventos adversos. En los estudios de los efectos adversos más graves con estatinas, mialgia, miopatía y rabdomiólisis son consideradas ocurrencias raras; pero aún así, como directrices clínicas se recomiendan dosificaciones de las transaminasas y de la CK. Tanto en hospitales y ambulatorios, los eventos adversos relacionados con un fármaco pueden dictar consecuencias importantes en la línea de tratamiento, ya que estos eventos están relacionados con el desarrollo de situaciones como la disminución de la calidad de vida de los pacientes, aumento del tiempo de hospitalización e incluso la muerte. Este tipo de situación debe ser considerada en los estudios de economía de la salud.

En el caso de la adquisición y distribución de estos medicamentos por el SUS, la atorvastatina presente en la relación de medicamentos especializados, es el más utilizado, a pesar de ser la principal causa de eventos adversos y la de mayor costo¹³. A pesar de que la atorvastatina es eficaz en la normalización del perfil lipídico con una dosis más baja y con impacto en la reducción de la morbilidad y la mortalidad por ECV, liberada para uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal, es necesario reflexionar no sólo sobre la eficacia del fármaco y la efectividad de la droga, sino también sobre las relaciones de seguridad y el costo del producto, es decir, la eficiencia del tratamiento. Por otra parte, puede contribuir a gastos innecesarios y causar un flujo unidireccional de capital en estatinas de alto costo, limitando el número de personas con acceso a los demás medicamentos, mostrándose incompatible con la actual política de medicamentos y atención farmacéutica con base en los preceptos de la economía de salud.

Esta limitación se demuestra en el Boletín Brasileño de Evaluación de Tecnologías Salud (BRATS)⁴⁷, donde se estima el acceso de los brasileños a las estatinas en 206.304 pacientes, pero con 96% de la financiación dirigida a la atorvastatina. Si eso fuera dirigido a otras estatinas de menor costo unitario, el acceso se podría ampliar y aproximadamente 3 millones más de pacientes serían tratados.

ANÁLISIS COSTO-EFECTIVIDAD DE LAS ESTATINAS

El gasto en medicamentos en la red pública es una preocupación en la evaluación económica del SUS. Sólo en 2009, el gasto con estatinas en el sector público fue de R$ 92 millones, donde el 96% de esta cantidad fue para la adquisición de la atorvastatina.

Araujo et al⁴⁴ tienen una revisión sistemática de análisis de costo-efectividad usando la simvastatina 40 mg/día y la atorvastatina 10 mg/día, que son equivalentes en dosis, frente a placebo, y la evaluación económica, en la perspectiva de SUS, fijó los valores en el año 2009, que fueron:

En el BRATS⁴⁷, en 2009 se pusieron a disposición informaciones sobre los estudios en el ámbito económico sobre el uso de las estatinas en prevención primaria de eventos cardiovasculares, ofreciendo datos el costo mensual de los tratamientos con diferentes estatinas en sus diversas presentaciones comerciales. También fueron indicados los gastos con las diferentes presentaciones de las estatinas en el SUS en el período de julio/2008 a julio/2009, donde el 96% de los gastos estaban representados por la atorvastatina con una participación de, aproximadamente, un 52%, con una distribución desigual en comparación con la simvastatina, que tenía una participación del 46% y representó un 3% de la cuota total del gasto.

Pletcher et al³⁸, a partir de estudio de costo-efectividad hecho en los EUA, calcularon los costos para el tratamiento con estatinas en una parcela de la población entre 35 y 85 años de edad para la prevención primaria de eventos cardiovasculares, de acuerdo con las directrices del respectivo País. Para complicar con la atención plena de esas directrices, 9,7 millones de personas pasarían por la terapia con estatinas, pudiendo aumentarse hasta 11,1 millones de personas por año, estimando evitar 20.000 infartos del miocardio y 10.000 muertes cardiovasculares al año, realizando esas atenciones los años de 2010 a 2040. El resultado fue un costo de 3,6 millones de dólares anuales (US$ 42,000/QALY - medida de valor de la salud) con el tratamiento, considerando que las estatinas estarían al valor de US$ 2.11 por unidad (en el estudio su valor varió de US$ 0.17 a US$ 5 por unidad). Para estatinas de alto costo, no sería costo-efectivo implantar el referido protocolo clínico; pero adquiriendo estatinas a US$ 0.10, la implantación de las directrices conseguiría atender a todas las personas con nivel de LDL-colesterol > 130 mg/dL. Alternativas también se propusieron, tales como: el costo de US$ 50,000/QALY, de acuerdo con la capacidad de financiación de la sociedad, con estatinas costando entre US$ 1.54 y US$ 2.21 por unidad³⁸.

El Heart Protection Study Collaborative Group³⁹, en estudio de costo-efectividad de estatina en los EUA, evaluó la simvastatina genérica en un tratamiento de 40 mg/día. Explorando una mayor utilización de esas estatinas en distintas directrices clínicas, fue observado que el uso de la simvastatina redujo en 20% los costos

con hospitalización por eventos cardiovasculares, a un costo medio de US$ 1 por comprimido de 40 mg de simvastatina genérica. Para cada muerte por accidente cardiovascular prevenida en cinco años, hubo menor costo líquido de tratamiento en pacientes con mayor riesgo; siendo que el grupo con 42% de riesgo (riesgo de Framingham modificado) fue el que presentó el costo líquido más bajo, obteniendo una reducción de US$ 1,300 de costo por muerte cardiovascular evitada⁵¹. De modo general, el costo líquido para cada muerte evitada en cinco años fue de US$ 29,000.

Ganz et al²⁴, a partir de un estudio de costo-efectividad, infirieron que el tratamiento de adultos mayores para ECV con estatinas presentó costo-efectivo cuando comparado al tratamiento de la hipertensión.

De esa forma, es posible observar una disminución del costo-efectividad relacionado al tratamiento y a la prevención primaria entre pacientes de bajo y alto riesgo de ECV, mientras que el costo relacionado a la prevención secundaria se presenta inferior al de la prevención primaria. Esto sucede debido a que el paciente que hace uso de las estatinas en prevención secundaria es un individuo con alto riesgo intrínseco para desenlaces de ECV. Así, el costo-efectividad para el tratamiento será bajo, ya que siendo alto el riesgo para ECV, hay una facilidad de presentación de efectividad para el tratamiento con bajo costo con lo que ya demuestra efectividad.

En Brasil, las dos estatinas más prescritas de la lista de medicamentos del componente especial de la asistencia farmacéutica son la simvastatina y la atorvastatina⁵⁰. Puede notarse que la política de salud brasileña busca, en primer lugar, proporcionar al paciente una terapia medicamentosa eficaz y segura, caso ese paciente tenga la necesidad de una terapia farmacológica. En segundo lugar, luego del análisis de eficacia y seguridad de las terapias en tema, se realiza la elección de la terapia por su costo, con la finalidad de minimizar al máximo los gastos, para conseguir una mejor distribución de los recursos financieros y una mayor oferta de servicio de salud a la población, favoreciendo así el desarrollo económico y mejorías en las condiciones de salud¹⁵. Por esto, se reconoce el esfuerzo del gobierno en buscar la mejora del acceso y del uso racional para estos medicamentos.