INTRODUÇÃO

O vírus Influenza A H1N1, o subtipo predominante em circulação no mundo, é um agente patogênico significativo responsável pela síndrome respiratória aguda grave (SRAG). Essa cepa foi a principal causadora da pandemia de 2009, evidenciando sua alta transmissibilidade e potencial para causar surtos extensivos. As manifestações clínicas da infecção por Influenza A H1N1 são heterogêneas, variando desde sintomas leves de gripe até formas severas que necessitam de hospitalização e que podem culminar em óbito, especialmente em grupos de alto risco¹.

Globalmente, as epidemias sazonais de influenza são responsáveis por um substancial ônus na saúde pública. Estima-se que resultem em aproximadamente 3 a 5 milhões de casos graves anualmente, com uma mortalidade estimada entre 290.000 e 650.000 indivíduos devido a complicações respiratórias². No contexto brasileiro, em 2021, observou-se um total de 1.389 casos de SRAG atribuídos à influenza, resultando em 162 óbitos em todo o país. Dentre esses, 12 fatalidades ocorreram no estado do Amazonas³. Esses números destacam a influenza como uma persistente preocupação de saúde pública e reforçam a necessidade de vigilância epidemiológica contínua e de estratégias eficazes de mitigação.

Independentemente da renda dos países, jovens adultos são menos propensos à internação em comparação com idosos, tanto em períodos pandêmicos quanto não pandêmicos. Além disso, pacientes com uma ou mais comorbidades apresentam o dobro do risco de internação⁴. No Brasil, em 2021, pacientes com mais de 50 anos representaram a maioria das internações por SRAG devido à influenza³. Muitos óbitos associados à influenza resultam de complicações secundárias, como pneumonia e problemas cardíacos, especialmente prevalentes em indivíduos acima de 60 anos. Isso pode ser atribuído à senescência imunológica e à maior incidência de comorbidades nessa faixa etária^5,6.

O conhecimento dos fatores associados às complicações e aos óbitos por influenza no Amazonas permite a identificação oportuna dos pacientes com maior risco de evolução para um pior prognóstico, auxiliando as autoridades de saúde pública e outros profissionais na definição de melhores protocolos clínicos durante a admissão hospitalar e no incentivo à imunização. Apesar dos surtos anuais de influenza A no Brasil, há uma escassez de estudos no estado do Amazonas que investiguem os fatores de risco para óbitos por influenza na região. Antes mesmo da pandemia da COVID-19, o Amazonas já contava com uma ampla rede de diagnóstico de vírus respiratórios, o que possibilitou a caracterização da epidemia de influenza A H1N1 em 2019. Desta forma, este estudo teve como objetivo identificar os fatores de risco para óbito por influenza entre pacientes internados com SRAG no Amazonas, durante o ano de 2019.

MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizado um estudo retrospectivo utilizando dados secundários da vigilância epidemiológica da SRAG no Amazonas. As associações de risco relativo (RR) foram analisadas por meio de regressão logística. O estado do Amazonas, localizado na Região Norte do Brasil, possui uma população de 3.941.613 habitantes, dos quais 52% residem na capital, Manaus⁷. O estudo baseou-se em uma análise detalhada dos registros sobre o comportamento e impacto da doença na região. Os dados dos casos de SRAG foram extraídos do Sistema de Informação de Vigilância da Gripe (SIVEP-Gripe), que registra incidências de gripe e suas complicações. Para uma análise mais aprofundada da mortalidade associada, foram consultadas as bases de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) e do Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM), abrangendo variáveis como taxas de mortalidade e padrões epidemiológicos. Os dados foram fornecidos pela Fundação de Vigilância em Saúde - Dra. Rosemary Costa Pinto (FVS-RCP).

Foram selecionados registros de pacientes internados por SRAG com confirmação laboratorial de influenza, detectada por reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR), residentes no estado do Amazonas, independentemente de sexo, idade e raça, registrados entre 1º de janeiro e 31 de dezembro de 2019. As idades dos pacientes variaram de 2 meses a 85 anos, com mediana de 45 anos, categorizadas nas seguintes faixas: crianças (0-12 anos), adolescentes (13-18 anos), adultos jovens (19-35 anos), adultos (36-59 anos) e idosos (60 anos ou mais). Registros duplicados, identificados por similaridade no nome, data de nascimento e nome da mãe, foram excluídos. Os fatores explicativos analisados incluíram: características sociodemográficas (sexo, faixa etária, raça); aspectos clínicos (gravidez, pneumopatia, doença renal, tuberculose, imunossupressão, doenças hematológicas, e hepáticas, obesidade); e aspectos de assistência (uso de antiviral, tipo de estabelecimento de internação, tempo entre o início dos sintomas e o tratamento, tempo de internação). O desfecho avaliado foi o óbito por influenza. Os dados de óbito foram corrigidos por meio de linkage probabilístico entre as bases de dados SIVEP-Gripe e SIM. Pacientes que não tinham óbito registrado no SIVEP-Gripe, mas constavam como óbitos no SIM em período compatível, foram considerados como óbitos para fins da análise.

Um modelo de regressão logística univariada foi utilizado para identificar os fatores de risco associados ao óbito por influenza. O risco relativo (RR) foi calculado a partir do odds ratio (OR) obtido na regressão logística, utilizando a fórmula abaixo, onde OR é a razão de chances e P_O é a probabilidade do desfecho (óbito) no grupo de referência.

As associações entre variáveis demográficas, clínicas e de assistência foram analisadas posteriormente por regressão logística múltipla, com a avaliação de cada dimensão separadamente. As variáveis foram ajustadas entre si, considerando o impacto das demais variáveis clínicas e sociodemográficas na análise multivariada. No modelo final de regressão múltipla, foram selecionadas as variáveis explicativas que apresentaram associação significativa com o desfecho em um nível de significância de p < 0,2. Essas variáveis foram então submetidas a uma análise mais rigorosa, utilizando um nível de significância de 0,05 para determinar sua associação com o desfecho. A análise foi realizada com o software R, versão 3.6.3.

O estudo seguiu as diretrizes éticas para pesquisa em saúde humana e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, sob o número CAAE 13122019.9.0000.0005, parecer nº 3.335.162, em 20 de maio de 2019.

RESULTADOS

Entre 1° de janeiro e 31 de dezembro de 2019, foram notificados 1.924 casos de SRAG no Amazonas. Destes, 161 (8,4%) casos testaram positivo para Influenza A/H1N1, dos quais 37 (23,0%) evoluíram para óbito. A taxa de mortalidade foi de 21,6% entre o sexo feminino e de 24,7% entre o masculino. Em pacientes com mais de 13 anos de idade, a proporção de óbitos superou 25%, enquanto em pacientes com menos de 13 anos, os óbitos representaram 9,5% dos casos hospitalizados. Além disso, pacientes com comorbidades como cardiopatia, diabetes, asma e imunodeficiência tiveram uma taxa de mortalidade duas vezes maior que aqueles sem essas condições. Entre os pacientes que não receberam terapia antiviral, a proporção de óbitos foi de 43,8%. Um total de 34,2% dos pacientes necessitou de internação hospitalar dentro de 48 h após o início dos sintomas (Tabela 1).

Foi observada associação entre a ocorrência de óbito e a idade. Na análise múltipla, as faixas etárias de 13 a 59 anos (RR ajustado = 5,32; IC 95%: 2,20-1,36) e a de 60 anos ou mais (RR ajustado = 11,9; IC 95%: 2,20-4,48) mostraram maior risco de evolução ao óbito quando controladas pelo sexo e raça. As demais faixas etárias não mostraram relação com o desfecho. As comorbidades associadas ao óbito foram: cardiopatia (RR = 3,14; IC 95%: 1,11-8,7), asma (RR = 0,46; IC 95%: 0,02-2,73), pneumopatias (RR = 9,41; IC 95%: 2,46-45,7) e obesidade (RR = 3,49; IC 95%: 0,41-29,9). Na análise múltipla, os pacientes com pneumopatia (RR ajustado = 3,02; IC 95%: 3,99-7,72), obesidade (RR ajustado = 2,90; IC 95%: 1,12-3,67) e diabetes (RR ajustado = 2,90; IC 95%: 0,12-3,67) mostraram risco aumentado de evolução para óbito, quando comparados a pacientes que não apresentaram essas comorbidades (Tabela 2).

Nas características relacionadas ao atendimento assistencial, o uso de antiviral se mostrou como um fator de proteção (RR = 0,34; IC 95%: 0,12-1,01). Controlando pelos demais fatores, o uso de antiviral (RR ajustado = 0,35; IC 95%: 0,12-1,05) não mostrou associação com o óbito. Não houve diferença quando o tratamento ou a internação ocorreu até 48 h após o início dos sintomas (Tabela 3).

O modelo da análise multivariada mostrou que a pneumopatia (RR ajustado = 13,5; IC 95%: 2,83-8,440) e a obesidade (RR ajustado = 4,31; IC 95%: 0,30-4,907) estão relacionadas e aumentam o risco de evolução ao óbito; enquanto o uso de antiviral mostrou proteção (RR ajustado = 0,22; IC 95%: 0,06-0,78) (Tabela 4).

DISCUSSÃO

Os resultados deste estudo indicam que os pacientes com comorbidades como pneumopatias, obesidade e doenças cardíacas apresentaram um risco significativamente maior de óbito por influenza. A idade também emergiu como um fator de risco relevante, com maior probabilidade de óbito entre jovens, adultos e idosos em comparação a crianças menores de 13 anos. Em contraste, o uso oportuno de antivirais mostrou ser um fator de proteção crucial, reduzindo as chances de desfechos fatais. Esses achados ressaltam a importância da uma intervenção terapêutica precoce e adequada no tratamento da influenza A/H1N1.

Em 2019, no Amazonas, pacientes de 13 a 59 anos e de 60 anos ou mais apresentaram um risco elevado de óbito por influenza A. O aumento do risco entre aqueles de 13 a 59 anos segue o padrão da pandemia de influenza A (H1N1) pdm09 em Hong Kong, em 2009, que mostrou uma mudança na mortalidade para jovens e adultos⁸. Pacientes com 60 anos ou mais, devido à senescência imunológica, têm maior propensão a complicações como pneumonia e problemas cardíacos, o que pode levar a desfechos fatais^5,6. Esses dados reforçam a importância de uma atenção especializada a essas faixas etárias na prevenção e tratamento da influenza.

Neste estudo, pacientes com cardiopatia apresentaram maior risco de óbito na análise univariada, mas essa associação não permaneceu significativa na análise múltipla. Ainda assim, é importante observar que a cardiopatia é desencadeada por processos que alteram transitoriamente a função endotelial e podem desestabilizar placas ateroscleróticas vulneráveis, levando à eventual oclusão da artéria coronária, a principal causa de infarto do miocárdio. As infecções por influenza podem aumentar a expressão de citocinas pró-inflamatórias, elevando o risco de coagulação⁹. Embora a cardiopatia não tenha sido um fator de risco significativo na análise múltipla, sua influência em infecções por influenza não deve ser subestimada.

As infecções virais do trato respiratório desempenham um papel fundamental na patogênese das exacerbações da asma^10,11. Durante a pandemia de 2009, o número de pacientes hospitalizados com influenza que relataram comorbidades como asma, doença pulmonar crônica e imunossupressão foi quase o dobro em comparação à pandemia da COVID-19¹¹. Essas complicações podem agravar o quadro clínico e justificar o maior risco de óbito nesses pacientes¹². A correlação entre infecções virais respiratórias e exacerbação de doenças pulmonares crônicas ressalta a importância de estratégias preventivas e de tratamento eficazes para essa população vulnerável.

Pacientes com pneumopatias também apresentaram um risco significativamente maior de óbito por influenza. A infecção por influenza pode exacerbar doenças pulmonares crônicas subjacentes, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica e fibrose cística, levando a um declínio na função pulmonar e aumentando o risco de óbito devido à rápida descompensação respiratória¹³.

A obesidade foi outro fator associado ao risco de óbito, embora essa relação não tenha permanecido significativa na análise. Contudo, em uma análise mais ampla, a obesidade mostrou-se associada a um maior risco de óbito por influenza no Brasil¹⁴. Em países asiáticos, entre 2009 e 2011, a obesidade aumentou significativamente o risco de morte, complicações críticas e graves pela infecção por influenza A (H1N1) pdm09¹⁵. Caracterizada por inflamação crônica de baixo grau e desequilíbrio de nutrientes e hormônios¹⁶, a obesidade está associada à síndrome metabólica^17,18. Mesmo que não tenha se mantido como um fator de risco significativo, a obesidade é reconhecida por sua influência adversa nos desfechos de saúde em pacientes com influenza.

Os pacientes deste estudo que receberam tratamento antiviral tiveram um risco reduzido de óbito, indicando que o uso de antivirais é um fator de proteção. A administração precoce, combinada com medidas de precaução contra gotículas e à rigorosa higiene das mãos, é fundamental para o manejo eficaz de pacientes hospitalizados por influenza durante epidemias¹⁹. A eficácia do antiviral é maior quando o tratamento é iniciado dentro de 48 h após os primeiros sintomas²⁰, mas ainda oferece mesmo quando administrado após esse período²¹. Esses achados destacam a importância da rápida identificação e intervenção terapêutica em casos de influenza.

CONCLUSÃO

Os casos fatais de influenza A/H1N1 no Amazonas, em 2019, estiveram associados a comorbidades como pneumopatias, obesidade e doenças cardíacas, além do tempo de acesso ao tratamento antiviral. Esses resultados destacam a necessidade de identificar e monitorar pacientes de risco para implementar medidas preventivas e terapêuticas mais eficazes.

Os dados deste estudo podem contribuir para o manejo da saúde pública no Amazonas, oferecendo subsídios para a formulação de políticas de saúde direcionadas. A vigilância epidemiológica foi essencial na análise dos dados, evidenciando a importância de sistemas de monitoramento robustos para o controle de doenças infecciosas como a influenza.

Os achados reforçam a importância de políticas públicas, como a administração oportuna de antivirais, que se mostrou eficaz na redução de óbitos por influenza. A implementação de intervenções baseadas nesses resultados pode salvar vidas e melhorar a resposta a epidemias no estado do Amazonas.