INTRODUÇÃO

As translocações são variantes estruturais simples do genoma que surgem quando há duas quebras coexistentes em cromossomos diferentes e suas extremidades incorretas se unem¹. Dependendo da localização dos pontos de quebra e de união, podem causar fusão de genes ou podem interromper um gene ou sua sequência reguladora. Por esse motivo, constituem uma das formas mais graves de defeitos genômicos^2,3. Representam a variação do genoma mais frequente em cânceres de células somáticas e também podem originar doenças genéticas hereditárias^4,5.

As translocações cromossômicas classificam-se em balanceadas e não balanceadas, de acordo com a perda ou não de DNA durante o processo de quebra e fusão do material cromossômico^6,7. Quando nenhum material genético nos dois cromossomos é perdido, as translocações são denominadas de recíprocas balanceadas e sua incidência é de cerca de um em cada 560 indivíduos^8,9. Rearranjos cromossômicos estruturais e translocação recíproca balanceada são responsáveis por características dismórficas ou estão associados à fertilidade¹⁰. Embora portadores desse tipo de translocação possam ser fenotipicamente normais, podem apresentar infertilidade, aborto precoce, morte fetal ou malformações, em decorrência da formação de gametas desequilibrados^11,12,13.

Os distúrbios do desenvolvimento (DD) tornam-se evidentes quando a criança não atinge os marcos esperados para a sua faixa etária. Esse termo indica déficits significativos em habilidades funcionais e adaptativas, frequentemente associados à deficiência intelectual (DI)^14,15. Muitos casos de DD ou DI possuem origem genética, em especial relacionada a anomalias cromossômicas¹⁶. Essas condições podem apresentar características sindrômicas ou não, indicando que há condições neurológicas adicionais ou características dismórficas associadas¹⁷. No âmbito da genética médica, a análise cromossômica é empregada para investigar a etiologia do atraso no desenvolvimento sem causa conhecida, bem como em quadros de transtorno do espectro autista ou de deficiência intelectual.

Os rearranjos do tipo translocação recíproca geralmente são únicos, tornando sua caracterização essencial, sobretudo em pacientes com manifestações clínicas relevantes¹⁸. Diante disso, este estudo descreve um caso de paciente portador de uma alteração cromossômica rara, do tipo translocação recíproca balanceada, envolvendo os cromossomos 12 e 13, associada a dismorfias, distúrbio do desenvolvimento e deficiência intelectual leve.

DESCRIÇÃO DO CASO

Paciente do sexo masculino, de 6 anos e 3 meses de idade, segundo filho de casal não consanguíneo. O irmão materno mais velho, já falecido por complicações de doença de base, apresentava hidrocefalia e paralisia cerebral. O paciente nasceu por cesariana, em apresentação pélvica, a termo (40 semanas), com peso de 3.729 g, comprimento de 53 cm e perímetro cefálico de 36 cm, sendo diagnosticado com cardiopatia congênita ao nascimento.

Segundo relato materno, aos 2 anos não falava, não mantinha contato visual e apresentava atraso no aprendizado, sendo encaminhado pelo pediatra ao neurologista. A avaliação neurológica identificou atraso na fala e no desenvolvimento neuropsicomotor, além de dificuldades na realização de tarefas do cotidiano, como vestir-se. Exames de ressonância magnética do crânio e eletroencefalograma não apresentaram alterações. Diante disso, foi encaminhado para serviço de genética.

O paciente foi recebido no serviço de genética da Policlínica Codajás em Manaus, estado do Amazonas, Brasil. Durante a consulta, ao exame físico, foram observadas as seguintes dismorfias: fronte alta, dolicocefalia, pinçamento bitemporal, olhos profundamente implantados, discreto hipertelorismo ocular, orelhas baixas implantadas e simplificadas, macrostomia, prognatismo, língua protusa, clinodactilia do 5º quirodáctilo, prega palmar única e pé plano. Ausculta respiratória e exame abdominal estavam normais. Apresentava ainda transtorno do comportamento com agitação. Exames de dosagem de hormônio estimulante da tireoide (TSH) e tiroxina (T4 livre), bem como radiografias da coluna cervical, torácica e lombar, não mostraram alterações. Para investigação genética, foram solicitados exame de cariótipo e PCR para síndrome do X frágil.

O paciente foi encaminhado para o Laboratório de Citogenética da Universidade do Estado do Amazonas (UEA), para execução de análises citogenéticas e pesquisa para síndrome do X frágil. As preparações cromossômicas foram obtidas a partir de culturas de linfócitos do sangue periférico estimuladas por fito-hemaglutinina, com bandeamento G e C, seguindo protocolos padronizados conforme diretrizes do American College of Medical Genetics¹⁹.

A análise citogenética revelou o cariótipo 2n=46, XY, inv(9)(p12q13), t(12;13)(q13;q12) (Figura 1A). Para confirmação do ponto de quebra cromossômica, foi realizada a técnica de hibridização in situ florescente (fluorescence in situ hybridization - FISH), com sondas totais dos cromossomos 12 (fluorescein isothiocyanate - FITC, verde) e 13 (fluorochrome cyan-3 - CY₃, vermelho), que evidenciou o ponto de ruptura nos lócus 12q13 e 13q12 (Figura 1B). Também foi identificada inversão no cromossomo 9 com perda de heterocromatina, resultando em cromossomos homólogos de tamanhos diferentes, sem perda de informação genética, evidenciada pela técnica de banda C (Figura 1C). A análise molecular para síndrome do X frágil demonstrou número de repetições CGG inferior a 200, indicando padrão normal de expansão alélica do gene FMR1 (fragile X mental retardation gene 1).

A: Cariótipo com bandeamento G mostrando 46, XY, t(12;13)(q13;q12), as setas indicam os cromossomos envolvidos na translocação; B: Pintura do cromossomo inteiro (FISH) mostrando translocação envolvendo o braço curto do cromossomo 12 com o braço longo do cromossomo 13, identificando o ponto de quebra t(12;13)(q13;q12) cromossomos 12 (FITC, verde) e 13 (CY₃, vermelho); C: Metáfase com a técnica de bandeamento C, as setas indicando par cromossômico 9.

Figura 1 - Imagens de cariótipo, FISH e bandeamento C de paciente atendido no Laboratório de Citogenética da UEA, Manaus, Amazonas, Brasil  

Em retorno ao atendimento genético, foi solicitado exame de CGH-array, cujo resultado foi normal, confirmando ausência de perda ou ganho de material genético no rearranjo cromossômico observado.

No momento da elaboração deste relato de caso, o paciente encontrava-se em acompanhamento multidisciplinar com neurologista e gastroenterologista pediátrico, além de terapias com fisioterapeuta, fonoaudiólogo e psicopedagogo.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UEA (parecer nº 4.408.841, de 19/11/2020). O consentimento dos responsáveis foi obtido para a publicação deste artigo.

DISCUSSÃO

A análise de cariótipo com bandeamento G é considerada o exame padrão-ouro para identificar alterações estruturais e numéricas, em especial translocações balanceadas. Entre as anormalidades estruturais detectáveis por essa técnica estão deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações balanceadas ou desequilibradas²⁰. Portanto, o exame de cariótipo deve fazer parte da rotina de investigação para a exclusão de anomalias cromossômicas. Ressalta-se que esse teste não deve ser substituído pelo CGH-array, que apresenta limitações na detecção de translocações balanceadas, como evidenciado no caso aqui relatado.

O paciente deste estudo apresentou duas alterações cromossômicas: translocação entre os cromossomos 12 e 13 e inversão pericêntrica do cromossomo 9, ambas em todas as células analisadas. A inversão do cromossomo 9 é comumente observada em indivíduos fenotipicamente normais, com frequência estimada em 1,6% na população geral²¹. Apesar de ser identificada como uma variante normal, estudos mostram resultados conflitantes sobre sua associação com condições clínicas anormais, como abortos espontâneos recorrentes, histórico obstétrico desfavorável, infertilidade e anomalias^21,22.

O impacto clínico da inversão do cromossomo 9 não se limita à esfera reprodutiva. Em um estudo realizado em uma coorte de 3.392 pacientes com suspeita de doenças genéticas, a frequência de inv(9) foi de 9,33% em crianças com dismorfias. A maioria das crianças apresentava dismorfismo facial, fenótipo anormal e marcos tardios de desenvolvimento. Os autores concluem que as inversões desequilibradas em diferentes regiões de pontos de ruptura podem ter um papel no desenvolvimento anormal do fenótipo²³.

A segunda alteração cromossômica identificada foi a translocação entre os cromossomos 12 e 13. Eventos de translocação associados à inversão em cariótipos considerados complexos já foram descritos em casais com abortos espontâneos, incluindo especificamente a inv(9)²⁴. Translocações entre os cromossomos 12 e 13 estão associadas a diferentes condições, como neoplasias (especialmente leucemias e mielomas)²⁵ e perda gestacional, como relatado em paciente que apresentou uma translocação recíproca balanceada única 46,XX,t(12;13)(q13;q33)+15pstk+ herdada do pai²⁶. Há ainda o relato de uma família com múltiplos natimortos, defeitos graves do tubo neural e outras malformações, na qual foi identificada a translocação balanceada t(12;13)(q24;q22) em cinco de seus membros²⁷.

A região cromossômica 12q13 é rica em oncogenes, como STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6), DDIT3 (DNA damage inducible transcript 3) e GLI1 (GLI family zinc finger 1), frequentemente implicados na patogênese de neoplasias mesenquimais²⁸. Já a região 13q12 abriga genes associados ao desenvolvimento intelectual, distúrbios neurológicos e cardiopatias, como CDK8 (cyclin-dependent kinase 8), SACS (sacsin molecular chaperone) e MIPEP (mitochondrial intermediate peptidase)²⁹. Esses genes podem estar relacionados ao fenótipo observado no paciente aqui descrito. Entretanto, registros de translocações entre os cromossomos 12 e 13 são raros e não foram encontrados, até o momento, estudos que correlacionem as características dismórficas observadas neste caso com os pontos de quebra identificados no rearranjo cromossômico. Assim, recomenda-se uma análise mais aprofundada dos pontos de quebra cromossômica e a caracterização molecular dos genes envolvidos, a fim de elucidar as características fenotípicas e neurológicas apresentadas pelo paciente.

Uma limitação deste estudo foi a ausência do cariótipo parental, que permitiria determinar se as alterações encontradas no paciente foram herdadas ou se são de novo, informação fundamental para orientação genética e aconselhamento familiar.

Embora a maioria das anomalias cromossômicas possa ser diagnosticada pela análise citogenética convencional, rearranjos sutis e trocas intracromossômicas são bem identificados por técnicas de citogenética molecular, como a pintura cromossômica, que permite a detecção e interpretação de inserções e translocações, inclusive as mais discretas. Translocações patogênicas e outros rearranjos cromossômicos balanceados constituem uma classe de mutações altamente penetrantes, de difícil detecção tanto para o sequenciamento clínico de microarray quanto para o de exoma¹⁸. Mesmo assim, foi primordial a utilização desta técnica para validação da descoberta feita por métodos de análise citogenética convencional e para determinar os pontos de ruptura da translocação recíproca balanceada entre os cromossomos 12 e 13 localizados em q13 e q12.

CONCLUSÃO

Este é o primeiro relato de paciente com cariótipo 46, XY, inv(9)(p12q13), t(12;13)(q13;q12). O rearranjo cromossômico foi identificado por bandeamento G e confirmado pela técnica de FISH. Os pontos de quebra localizados em 12q13 e 13q12 não foram previamente descritos na literatura nem em bases de dados como Mitelman, NCBI e DECIPHER como relacionados às manifestações clínicas observadas no paciente. Portanto, faz-se necessária uma investigação detalhada das regiões envolvidas na translocação descrita.

Recomenda-se a realização de sequenciamento de exoma para identificar variantes patogênicas em regiões codificantes que possam explicar o fenótipo clínico. Essa técnica é uma ferramenta eficaz na investigação de doenças genéticas, sobretudo em casos de apresentação clínica atípica ou em que análises prévias não foram conclusivas. Embora o paciente tenha apresentado prognóstico geral favorável, não foi identificada, até o momento, uma condição genética provável associada ao seu quadro clínico. O acompanhamento multiprofissional e multidisciplinar segue em andamento.

A investigação detalhada dos sítios de quebra em rearranjos aparentemente balanceados pode contribuir para a identificação de novos genes candidatos relacionados aos fenótipos clínicos observados. Futuras abordagens diagnósticas podem incluir o sequenciamento de nova geração (NGS), com foco em regiões específicas ou em painel genético direcionado, além de análises funcionais que avaliem o impacto dos rearranjos no contexto genômico e regulatório. Também se recomenda a análise citogenética dos familiares, especialmente dos pais, para determinar se os rearranjos estruturais observados são herdados ou de origem de novo, etapa essencial para uma caracterização precisa da natureza do rearranjo, bem como para subsidiar o aconselhamento genético da família.

Dada a raridade do achado e a ausência de registros similares, este caso reforça a importância de uma abordagem integrada entre citogenética, biologia molecular e aconselhamento genético para o esclarecimento diagnóstico e o prognóstico individualizado.