Efetividade do esquema 3(3SZEEt/9EEt)* no retratamento da tuberculose na rotina das unidades de saúde

Hisbello S. Campos^I; Fernando Augusto Fiuza de Melo^II

^IMédico do Centro de Referência Professor Hélio Fraga;
^IIMédico do Instituto Clemente Ferreira e do Serviço do DAR-Hospital do Servidor Público Estadual Doutor em Medicina pela Escola Paulista de Medicina/Unifesp – São Paulo

RESUMO

Palavras-chave: retratamento da tuberculose com esquema 3.

SUMMARY

The authors present a report of the results of a survey of the effectiveness of scheme 3 (3SZEEt/9EEt)*¹ on the treatment of tuberculosis in 1997. The informations are compared to others from equivalent studies conducted in Rio Grande do Sul. Data from 12 states involving results from 743 patients are compared with the results from Scheme I (2RHZ/4RH)* and showed less good results. Results also showed higher rates of non compliance, treatment failure, drug toxicity and deaths".

Key-words: tuberculosis retreatment with schem 3.

Introdução

A literatura internacional vem classificando a tuberculose como ”reemergente no mundo”. Tal classificação, entretanto, não corresponde à realidade, se considerarmos que doenças reemergentes são aquelas que reaparecem após um período de declínio significativo, o que não se adequa à tuberculose. Sua incidência mantém-se alta há muito tempo nos países em desenvolvimento, onde é amplamente dominante. Reemerge, apenas, em áreas restritas dos países desenvolvidos, seja pela co-ínfecção do M. tuberculosis e o HIV, por bolsões de pobreza, como pela imigração de populações pobres para regiões mais desenvolvidas⁽¹⁾.

A questão que realmente importa é por que uma doença milenar como a tuberculose, cujas estratégias de controle, cujos cuidados preventivos, terapêuticos e profiláticos são sobejamente conhecidos não foi dominada e continua matando milhões de pessoas a cada ano? Infelizmente, o desenvolvimento de esquemas quimioterápicos cada vez mais práticos e efetivos não se traduziu em redução da sua magnitude, mantendo-a como uma doença ainda não controlada em grande parte do mundo.

A descoberta e o conseqüente tratamento adequado do doente são consideradas as principais estratégias de intervenção sobre a doença. Através delas, reduzem-se as fontes de infecção e o impacto da doença na comunidade⁽²⁾.

Desde a década de 60, o Brasil padronizou os esquemas terapêuticos e, a partir de 1979, implantou o esquema de curta duração, o Esquema-1 (E-1). O país, entretanto, não optou por um único esquema de tratamento, mas por um “sistema terapêutico” com um tratamento de primeira linha (E-1); uma variação para o tratamento da meningoencefalite tuberculosa (Esquema-2 (E-2) e, um tratamento de reserva, para os falidos com o E-1 (Esquema-3 (E-3)⁽³⁾.

Passados mais de 30 anos, a grande eficácia do E-1 (2RHZ/4RH) continua indiscutível, embora as taxas crescentes de abandono do tratamento venham causando níveis decrescentes de sua efetividade. O mesmo não parece ocorrer com a opção de reserva, o E-3 (SZEEt/9EEt). Elaborado com base nos conhecimentos e ofertas de medicamentos existentes na época, associa drogas com maior potencial de toxicidade e menor poder bactericida. Essas características podem fazer supor que seus resultados práticos sejam inferiores aos do E-1.

O presente estudo visa avaliar a efetividade do E-3, desde a sua introdução em 1979 até os dias atuais.

Quimioterapia padronizada da tuberculose no Brasil

A quimioterapia é considerada o principal braço de atuação das estratégias de controle da tuberculose. Um doente curado, particularmente se for portador de uma forma clínica bacilífera, é uma fonte infectante a menos. A partir da descoberta da estreptomicina, em 1944, e do desenvolvimento de novos fármacos ativos contra o bacilo tuberculoso, o combate à tuberculose passou a ser efetivo, tornando possível curar a maioria dos doentes descobertos. Paralelamente, o uso incorreto das drogas criou um novo obstáculo à cura: a seleção e o desenvolvimento de bacilos resistentes. No Brasil, esse fato levou à criação de uma nova forma de classificação dos doentes, substituindo a classificação proposta pela NTA, que levava em consideração o prognóstico e o uso dos recursos hospitalares, base inicial do tratamento. Assim foi que, a partir de 1964, os doentes passaram a ser classificados em: VT (virgem de tratamento e sensível ao tratamento); PS (provavelmente sensível ao tratamento); C1 (crônico passível de recuperação cirúrgica) e C2 (crônico grave não passível de recuperação cirúrgica)^(4,5). Ao mesmo tempo, padronizou-se o esquema terapêutico numa estratégia para reduzir o risco da resistência bacteriana e para assegurar a democratização do tratamento. O Brasil foi um dos pioneiros nessa estratégia, definindo tratamentos standard para cada tipo de doente. Os VT e PS eram tratados por 18 meses com a estreptomicina (S), a isoniazida (H) e o ácido para-amino-salicílico (PAS). Nos três primeiros meses de tratamento (fase de ataque), os remédios eram administrados em regime hospitalar, para a qual destinava-se a maioria dos leitos da tuberculose. Para o tratamento dos crônicos, havia a opção cirúrgica (C1) ou esquemas de segunda linha, compostos pelo etambutol (E), pela etionamida (Et), pela pirazinamida (Z), pela viomicina (V), pela capreomicina (C) e por outras, além das condutas cirúrgicas preconizadas na época (C2)⁽⁴⁾. Considerando a carência de leitos hospitalares e a pouca disponibilidade dos medicamentos de 2ª linha, os classificados como C2, em geral eram condenados à progressão da doença e à morte tardia, dependendo de sua resposta imunitária.

A partir de 1965, com base em experimentos bem conduzidos, o tempo de tratamento foi reduzido para 12 meses, mantendo-se a S, a H e o PAS. Para o retratamento, foi proposto esquema contendo o E, a Et e a Z. Multiplicam-se os dispensários e o tratamento torna-se basicamente ambulatorial⁽⁴⁾ .

Em 1979, a introdução da rifampicina (R) no esquema terapêutico possibilitou a redução do tempo de tratamento para 6 meses, sendo implantado em todo o país o E-1 (2RHZ/4RH). Esse esquema, aliando grande efetividade à baixa toxicidade, fez ressurgir o sonho de controlar a doença. Para os casos de falência desse esquema, foi padronizado o E-3, composto pela S, E, Et e Z. Apesar de a Norma atual estabelecer que o tratamento deva ser desenvolvido sob regime ambulatorial e supervisionado, na maior parte do país ainda predomina o tratamento autoadministrado⁽⁶⁾.

Material e métodos

Em 1997, foi solicitada informação sobre o resultado do tratamento com o esquema 3 a cada Coordenação Estadual do Programa de Controle da Tuberculose. Apenso à solicitação, havia um formulário padronizado a ser preenchido com os dados de cada caso (Anexo 1). Apenas 12 estados responderam (AC, AM, PA, RO, MA, PE, PI, SE, MS, TO, PR, SC), enviando dados de 743 doentes tratados com o esquema 3. Todos haviam completado o tratamento em 1997. Dos doentes analisados, 506 (68%) eram do sexo masculino; 2(0,3%) tinham menos de 10 anos; 171 (24,5%) tinham entre 11 e 30 anos; 457 (65,4%) tinham entre 31 e 60 anos e 69 (9,9%) tinham mais de 60 anos. Em 44 dos casos não havia informação quanto à idade; 707 doentes (97,8%) eram portadores de formas pulmonares; 16 (2,2%) de formas extra-pulmonares e em 20 doentes não havia informação sobre a forma clínica.

Padronizou-se que o resultado do tratamento quimioterápico seja registrado segundo a codificação abaixo:

Cura comprovada – quando há negativação bacteriológica ao final do tratamento.

Tratamento completado ou Cura clínica não comprovada bacteriologicamente - melhora clínica/radiológica sem negativação bacteriológica ao final do tratamento.

Abandono – sem contato com a Unidade de Saúde onde o tratamento é feito por mais de 30 dias.

Mudança de esquema por toxicidade – intolerância medicamentosa ou manifestações de toxicidade que motivaram a mudança do esquema terapêutico.

Mudança de diagnóstico – alteração do diagnóstico após início da quimioterapia.

Óbito por tuberculose – morte por tuberculose após o início do tratamento.

Óbito por outra causa– morte por causa nãotuberculosa durante o tratamento.

Falência do esquema – bacteriologia positiva em duas amostras ao final do tratamento.

Continuou tratamento após 12 meses – prorrogação da quimioterapia após o décimo-segundo mês.

Sem informação – ausência de informações sobre a evolução do doente após o início do tratamento.

Resultados

Na tabela 1 são apresentados os resultados do tratamento com o esquema 3 ao final do décimosegundo mês. Pode-se notar a baixa proporção de cura e/ou de resultados favoráveis (45,9%) e que parcela pequena (1,5%) continuou o tratamento além do décimo-segundo mês. Não houve diferença significativa entre os resultados quando comparados os grupos segundo as formas clínicas ou as faixas etárias.

Para possibilitar melhor análise dos resultados obtidos com o E-3, montou-se a Tabela 2. Nela, foram incluídos apenas os doentes cujos resultados do tratamento eram conhecidos ao final do 12^o mês de tratamento. Pouco mais que a metade deles teve alta por cura e cerca de um quarto abandonou o tratamento. A proporção de abandono foi inferior àquela notificada com o E-1 no mesmo ano⁽²⁾.

Dentre os casos em que houve informação quanto ao mês de abandono do tratamento, pode-se notar que a metade dos abandonos ocorreu nos quatro primeiros meses de quimioterapia (Tabela 3). Como o E-3 compreende quatro drogas nos três primeiros meses, sendo uma injetável (S), é possível que isso influencie a decisão de abandonar o tratamento nesse período. Não houve diferença significativa entre os sexos, grupos etários e formas clínicas da tuberculose no que se refere à freqüência do abandono de tratamento.

Na tabela 4 pode-se ver a comparação dos resultados obtidos nesse estudo com aqueles publicados por Picon e cols e por Henn e cols. Incluiu-se, também, os resultados dos 14 doentes estudados na coorte de 1992. Pode-se notar que nossos resultados revelam menor proporção de cura e maior de abandono. Chama a atenção, também, o maior nível de toxicidade encontrado nos estudos do Sul do país.

Na tabela 5, apresenta-se a comparação entre os resultados do tratamento com o E-1 e com o E-3 na rotina das Unidades de Saúde (US) no ano de 1997. Para possibilitar comparação, nessa tabela, são incluídos os doentes cujos resultados do tratamento são conhecidos. Os óbitos incluem os causados por tuberculose ou por outra causa. Possivelmente, a menor proporção de mudança de esquema reflete o menor grau de toxicidade do E-1. Em ambos os grupos, o percentual de resultados favoráveis é influenciado pelo grau de abandono do tratamento. Assim, é possível supor que o menor índice de cura e a maior taxa de abandono do E-3 reflitam sua maior toxicidade e menor efetividade.

Discussão

A análise dos resultados terapêuticos com o Esquema 3 revelou menor poder de cura e maior taxa de abandono quando comparado ao Esquema 1. Certamente, este fato reflete as menores atividades bactericida e esterilizante e o maior potencial de toxicidade das drogas que compõem o Esquema 3. Possivelmente, esse fato já era previsível na implantação do esquema no sistema de tratamento padronizado da tuberculose, mas as condições da época eram outras

A taxa encontrada de abandono nesse estudo (24,8%) foi quase 10% maior que a notificado com o esquema 1 no mesmo ano (15,2%). De forma semelhante, as taxas de abandono nos estudos do RS^7,8 e no estudo especial de coorte de 1992⁽⁹⁾ também foram elevadas, embora menores no RS (18 e 8,8%), o que já poderia fazer prever que os resultados favoráveis seriam inferiores com esse esquema. Caracteristicamente, a taxa mensal de abandono é maior nos três primeiros meses, talvez espelhando a fase onde os efeitos indesejáveis sejam maiores, dado que é nessa fase que se emprega maior número de fármacos. Nesse estudo, o abandono acumulado nos três primeiros meses foi de 42,5%. O mérito do presente estudo foi o de quantificar essas proporções na rotina das US.

As diferenças observadas nos percentuais de cura e de abandono entre os estados avaliados refletem, principalmente, os diferentes níveis de organização e de resolução locais, já que são proporcionais àquelas encontradas quando se analisam os resultados do tratamento com o esquema 1. Aparentemente, os resultados desse estudo não sofrem influência da forma clínica ou do grupo etário.

Mesmo apoiando as conclusões em resultados referentes a um único ano, informados por apenas 12 UF (743 doentes), alguns pontos merecem reflexão. Por exemplo, a análise das coortes de 1997 (Tabela 5) revela resultados favoráveis em 58% dos doentes tratados com o esquema 3 versus 78% com o esquema 1. É sabido que o abandono de tratamento vem-se tornando um problema crescente ao longo do tempo, em particular nas capitais, refletindo problemas na qualidade da assistência prestada aos doentes. É possível que as diferenças nos resultados obtidos nos estudos no RS reflitam também uma melhor organização de serviços naquele estado.

Assim como na análise dos resultados do Esquema 1, as taxas de abandono influenciam a efetividade do esquema 3. Se excluídos o abandono, a eficácia (cura / total - abandono x 100) encontrada nesse estudo do esquema 3 foi de 76,5%, contra 92% do esquema 1 no mesmo ano, e contra 75,5 e 81% nos estudos do RS^(7,8). Certamente uma eficácia acima de 75%, pode ser considerada como razoável para um esquema de reserva.

Entretanto, outros pontos devem ser considerados nessa análise: 1- No esquema 3, incluise um remédio injetável, a estreptomicina (S), o que é um fator relevante na adesão ao tratamento; 2- o potencial tóxico é maior com os fármacos que compõem o E-3; 3- o impacto provocado pela coinfecção BK-HIV. Esse último ponto pode ser uma variável importante a ser considerada na diferença entre as taxas de cura encontradas nesse estudo e nos estudos gaúchos (58% vs 69 e 68%). Deve-se salientar que nesse estudo não foram incluídos os estados do Rio de Janeiro e de São Paulo (não responderam à solicitação), que representam mais de um terço das taxas de notificação nacional e, sem dúvida, os que mais sofrem o impacto da co-infecção.

1) A opção por incluir o E como reforço no retratamento deve repercutir sobre o esquema proposto como reserva, agora com 2 drogas já usadas anteriormente⁽¹⁰⁾ [9].

2) Aumento dos efeitos adversos e interações das drogas antituberculosas entre os pacientes portadores de HIV/AIDS, obrigando o uso mais frequente da S e E em substituição a H e R no E-1.

3) Alguns novos levantamentos de resistência micobacteriana indicando uma crescente resistência isolada da R e do E e, como conseqüência, menor proteção conferida pelas drogas tradicionais entre elas a S e a H^{(11, 12,13)}.

O alto custo do tratamento alternativo para pacientes portadores de TBMR e a atual experiência brasileira com fluoroquinolonas revelando o alto poder bactericida e esterilizante destas drogas, conhecimento não presente quando da elaboração do esquema de reserva ^(14,15,16).

Tais questões poderiam simplificar o sistema, considerando como TBMR todo os pacientes que apresentassem falência ao E-1 ou ao E-1R, com duas possibilidades: um novo esquema de reserva incluindo uma fluoroquinolona ou um esquema decidido com base em estudos de resistência, quem sabe facilitados com a incorporação de métodos rápidos de cultura e sensibilidade.

Finalmente, há que se avaliar o custobenefício destas propostas.

Referências bibliográficas

1. Melo, F.A.F.; Afiune, J.B. Drogas antituberculosas no Brasil. Multirresistência. Ars Curandis 1992; 25:51-58.

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3. Hijjar, M.A. Apresentação do Manual de normas para o controle da tuberculose, 4^a Ed., MS/FNS/DNPS 1995.

4. Brasil. Ministério da Saúde/SNT. Rev Serv Nac Tuberc 1966; X(37):105-106..

5. Figueiredo, F.P. Nova classificação dos doentes admitidos em hospitais de tuberculose. Rev do Serv Nac Tub 1964; 8: 191.

6. Brasil. Ministério da Saúde/FUNASA/CENEPI/ CRPHF. Manual de Normas Técnicas – Estrutura e Operacionalização do Programa, Brasília, 5^a Ed., 2000 (no prelo).

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9. Diniz, L.S.; Gerhardt, G.; Miranda, J.A.; Manceau, J.N. Efetividade do tratamento da tuberculose em oito municípios de capitais brasileiras. Bol Pneum Sanit 1995;3:8-18.

10. Brasil. Ministério da Saúde/FNS/DNPS. Manual de normas para o controle da tuberculose, 4^a Ed., Brasília. 1995.

11. Melo, F.A.F.; Afiune, J.B.; Ribeiro, L.H.G.; Castelo, A. Resistência primária do M. tuberculosis num serviço ambulatorial de referência em São Paulo: evolução por três décadas e comparação com outros estudos nacionais. J Pneumol 1996; 22:3-7.

12. Natal, S. Fatores de predição para resistência aos tuberculostáticos. Tese de Doutorado, Instituto de Medicina Social/UERJ, 2000.

13. Melo, F.A.F.; De Felice, E.A.A.; Spada, D.T.A.; Afiune, J.B.; Castelo, A. Resistência primária do M. tuberculosis em uma referência na cidade de São Paulo. Evolução por quatro décadas. J Pneumol. 2000;26 (Supl.3):S130.

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15. Seiscento, M.; Melo, F.A.F.; Ide Neto, J.; Noronha, A.M.L.; Afiune, J.B.; Inomata, T.; Cruz, M.L. Tuberculose multirresistente (TBMR): aspectos clínico-laboratoriais, epidemiológicos e terapêuticos. J Pneumol. 1997; 23:237-244.

16. Dalcolmo, M.P.; Fortes, A.; Melo, F.A.F.; Motta, R.; Ide Neto, J.; Cardoso, N.; Andrade, M.; Barreto, A.W.; Gerhardt, G. Estudo de efetividade de esquemas alternativos para o tratamento da tuberculose multirresistente no Brasil. J Pneumol. 1999;25:63-69.

* - S – Estreptomicina. Z – Pirazinamida. E – Etambutol. Et – Etionamida. R – Rifampicina. H – Isoniazida

ANEXO

Rio de Janeiro, 15 de maio de 1997.

Ao Coordenador Estadual do PCT

Estamos realizando estudo sobre a efetividade do Esquema # (SM + BEM + ETH + PZA) no tratamento da tuberculose. Solicitamos preencher as fichas anexas com os dados dos doentes conhecidos pelo seu sistema, que iniciaram tratamento com o esquema 3 nos últimos 5 anos.

FICHA DE REGISTRO DE DADOS
EFETIVIDADE DO ESQUEMA 3

UF (Colocar sigla do estado)

Nome: ____________________________________________________________

Sexo:   Masc    Fem                Idade no início do tratamento:

Forma clínica: Pulmonar         Extra-pulmonar