Endereço para correspondência: Dra. Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho
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O papel do vírus epstein barr na etiopatogenia do lúpus eritematoso sistêmico
The influence of epstein-barr virus in systemic lupus erythematosus etiology
Samuel KominskyI; Roberto AmorimII; Elaine MonteiroIII; Rui AbouhanaIV; Maria Rosângela Cunha Duarte CoêlhoV
IProf. Doutor, Depto. de Medicina Clínica,UFPE
IIMédico, Pós-Residente, Disciplina de Reumatologia,UFPE ]]>
IIIMédica Residente, Disciplina de Reumatologia,UFPE
IVMédico Residente, Disciplina de Reumatologia,UFPE
VSetor de Virologia do Laboratório de Imunopatologia Keizo-Asami (LIKA),UFPE. Profa.Doutora, Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE
RESUMO
OBJETIVO: explicar de que maneira o VEB pode atuar na etiopatogenia do LES.
MÉTODO: realização de revisão da literatura utilizando os trabalhos recentes sobre o assunto.
CONSIDERAÇÕES FINAIS: o VEB pode desencadear alterações auto-imunes, assim como pode anteceder as manifestações clínicas e imunológicas do LES, portanto tem papel importante na sua etiologia.
SUMMARY
Many are the theories that try to link systemic lupus eyithematosus(LES) to viral infections virais, and Epstein- Barr virus(SLE) is the main.
OBJECTIVE: For to explain how EBV can act in SLE aetiolog.
CONCLUSION: EBV can excite auto-imune disorders, as well as can antecede the emergence of clinical and immunological manifestation of SLE. So EBV seem to play important role in SLE.
INTRODUÇÃO
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença auto-imune de etiologia desconhecida, na qual os auto-anticorpos encontram-se, universalmente, presentes. Os mecanismos responsáveis pela produção e perpetuação dessa resposta imune aberrante permanecem pouco esclarecidos 1,2. Em sua etiologia variada estão incluídas alterações imunológicas acarretando a produção de auto anticorpos, ação de fatores genéticos, ambientais (radiação ultra violeta), vírus, drogas, hormônios e estresse3.
Dentre os prováveis fatores etiológicos ou etiopatogênicos do LES, a infecção viral tem sido largamente estudada. Os vírus desempenham um papel importante nas doenças auto-imunes e um dos mais freqüentemente citados, como desencadeante ou agravante das alterações auto-imunes, é o vírus Epstein Barr (EBV)4.
]]> O EBV é um herpesvírus que infecta mais de 90% da população mundial, sendo o agente etiológico da mononucleose infecciosa. O ciclo viral, no interior do hospedeiro, inclui um período de latência e um de virulência no qual os vírus podem emergir em quantidade suficiente para causar estimulação imune5.
OBJETIVO
Explicar de que maneira o VEB pode atuar na etiopatogenia do LES.
MÉTODO
Revisão da literatura utilizando os trabalhos recentes sobre o assunto.
DISCUSSÃO
Lúpus eritematoso sistêmico e vírus epstein-barr
]]> A associação entre infecção pelo EBV e LES tem sido descrita por diversos autores, bem como a reação cruzada de anticorpos contra constituintes protéicos virais e humanos6,7. A suspeita de tal associação foi reforçada pelo achado de altos títulos de anticorpos anti-EBV em pacientes com LES8, assim como, pela constatação de que a infecção pelo EBV antecede o aparecimento das alterações auto-imunes, que ocorrem no LES4,7. Um aumento da prevalência de infecções pelo EBV em pacientes jovens, portadores de LES, parece confirmar tais observações9.Patogenia
Na literatura, tem sido sugerido que o EBV apresenta-se mais como uma das causas do que como conseqüência das anormalidades da resposta imune induzidas pelo LES. O EBV pode ser capaz de infectar populações de linfócitos B auto-reativos, perpetuando sua presença em tais células, além de causar sua expansão mediante a indução de proliferação e diferenciação celular. Usualmente os linfócitos T citotóxicos são capazes de eliminar linfócitos B infectados pelo EBV, durante o processo de replicação celular. No entanto células B de memória com genoma viral podem sobreviver por longos períodos10.
A persistência de linfócitos B infectados pelo EBV, bem como a presença de linfócitos T autoreativos poderia decorrer de uma falha no mecanismo de apoptose. O sistema Fas/Fas-ligante é um mecanismo para manutenção da tolerância periférica, ou seja, é capaz de induzir apoptose em linfócitos anormais presentes na circulação11. Assim um defeito no gene Fas pode ser um dos fatores relacionados com a persistência de linfócitos auto-reativos, responsáveis pelas alterações auto-imunes12.
Os linfócitos B infectados pelo EBV geralmente não são destruídos por linfócitos T e por células NK, podendo permanecer em repouso ou replicar, sem serem eliminados por meio destas células. É provável que a regulação negativa da proteína classe I do MHC, nas células infectadas, seja um dos principais responsáveis pelo mecanismo de escape de sua destruição13. Dessa maneira, a infecção pelo EBV pode causar expansão clonal linfócitos T auto-reativos que por sua vez auxiliariam os linfócitos B auto-reativos na produção de auto-anticorpos, bem como na perpetuação das respostas auto-imunes10.
A produção de auto-anticorpos normalmente requer a presença de linfócitos T auto-reativos, visto serem estas células de fundamental importância para a ativação de linfócitos B. Os linfócitos T auto-reativos devem desempenhar papel importante, uma vez que a presença de imunoglobulinas do tipo IgG, de alta afinidade contra constituintes nucleares requer a presença dessas células em associação com linfócitos B14.
Outros fatores
Para que tais eventos se façam presentes além da perda da tolerância, os pacientes deveriam apresentar predisposição genética que, associada a fatores ambientais como presença de EBV latente em linfócitos B favoreceria o surgimento das alterações auto-imunes presentes no LES35. Tais fatores podem atuar na perpetuação da resposta imune anormal, uma vez que linfócitos T auto-reativos podem surgir após infecção viral, sem, no entanto, causar dano tissular ou provocar resposta imune anormal e conseqüente lesão tecidual16.
Para explicar esse processo, de uma forma mais ampla, deveria haver: o envolvimento de predisposição genética, fator ambiental, perda da tolerância imunológica, a presença de genes que controlam a produção de citocinas, genes que regulam o mecanismo de apoptose, mecanismos responsáveis pela deleção de linfócitos auto-reativos, genes que facilitam a perpetuação de linfócitos infectados e os mecanismos de evasão que o EBV possui para que não seja reconhecido pelo linfócito T citotóxico.
Trabalhos sugerem que a infecção viral e as alterações imunológicas do LES poderiam anteceder o aparecimento clínico da doença, além dos pacientes com LES apresentarem deficiências na capacidade de eliminação do EBV. Outros sugerem a simultaneidade do início do LES com a replicação viral4,7.
]]>CONSIDERAÇÕES FINAIS
O Vírus Epstein-Barr apresenta-se como uma das principais causas das anormalidades da resposta imune induzidas pelo LES. Além disso, para a perpetuação das alterações e desenvolvimento do LES, são necessários, predisposição genética, fator ambiental, perda da tolerância imunológica. Portanto, o EBV apesar de sua importância na etiopatogênia do LES, não pode ser responsabilizado como único fator etiológico.
REFERÊNCIAS
1. JAMES JÁ, NEAS BR, MOSER KL, HALL T, BRUNER GR, SESTAK AL, HARLEY JB. Systemic lupus erythematosus in adults is associated with previous Epstein-Barr virus exposure.Arthritis Rheum. Vol. 44 (5)p 1122-1126, 2001.
2. JACOBSON DL, GANGE SJ, ROSE NR, GRAHAM NMH. Epidemiology and estimated population burdenof selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunol Immunopathol. Vol.84 p.223-243, 1997.
3. PHALEN MKF. Progress on Lupus: new clarity for baffling disease. E Mednews (on line) www.ama-assn.org.
4. VERDOLINI R, BUGATTI L, GIANGIACOMI M, NICOLINE M, FILOSA G, CÉRIO R. SYSTEMIC. lupus erythematosus induced by Epstein-Barr virus infeccion. BR J Dermatol.Vol146 (5)p.877-881,2002.
5. MCCLAIN MT, HAPP EC, HARLEY JB, JAMES JÁ. Anti-Sm autoantibodies in systemic lupus target highly basic surface structures of complexed spliceosomal autoantigens. J Immunol.Vol 168. p. 2054-2062, 2002.
6. KATZ BZ, SALIM IB, KIM S, NSIAH-KUMI P, WEINEL W. Epstein-Barr virus burde in adolescents with systemic lupus erythematosus. Pediatr Infect Dis J Vol 20(2)p.148-153, 2001.
7. DROR Y, BLACHAR Y, COHEN P, LIVNI N, ROSENMANN E, ASHKENAZI A. Systemic lupus erytematosus associated with acute Epstein-Barr virus infeccion. Am J Kidney Dis.Vol 32(5)p. 825-828.1998.
8. ORIGGI L, PEREGO R, HU C, BERTETTI E, D'AGOSTINO P, ASERO R, RIBOLDI P. Anti-Epstein-Barr vírus antibodies in systemic lupus erythematosus. Boll Ist Sieroter Millan.Vol 67(2)p.116-122,1988.
9. JAMES JÁ, KAUFEMAN KM, FARRIS AD, TAYLOR-ALBERT E, LEHMAN TJA, HARLEY JB. An increased prevalence of Epstein-Barr virus infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. Vol 100(12)p.3019-3026,1997.
10. THORLEY-LAWSON DA. Epstein-Barr virus: exploiting the immune-sytem. Nat Rev Immunol. Vol. 1p.75-82,2001.
11. VAN PARIJS L, ABBAS AK. Role of Fas-mediated cell death in the regulation of immune responses. Curr Opin Immuno. Vol 8p.355-361,1996.
12. WU J, ZHOU T, ZHANG J et al. Correction of accelerated autoimmune disease by early replacement of mutated Ipr gene with the normal Fas apoptosis gene in the cells of transgenic MRL-Ipr/Ipr Mice. Proc Natl Acad Sci USA.Vol 91,p.2344-2348,1994.
13. LI F et al. Reduced expression of peptide-loaded HLA class I molecules on multiple sclerosis lymphocytes. Ann Neurol. vol 38 p.147-154,1995.
14. SHEDLOCK DJ, SHEN H. Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory. Science. Vol. 300(5617)p.337-339. 2003.
15. PENDER MP. Infeccion of autoreactive B lymphocytes with EBV,causing chronic autoimmune disease. Trends Immunol.Vol 24(11)2003.
16. PENDER MP. Activation- induced apoptosis of auto reactive and alloreactive T lymphocytes in the target organ as a major mechanism of tolerance. Immunol Cell Biol. Vol 77 p.216-223,1999.
Endereço para correspondência:
Dra. Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho
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]]> Recebido em 30.01.2006
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