Helicobacter pylori: fatores relacionados à sua patogênese¹

Helicobacter pylori: pathogenesis associated factors

Jocilene Guimarães^I; Tereza Cristina Corvelo^II; Katarine Antonia Barile^III

^IMestre em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários e Professora da disciplina Biologia Molecular da UFAM
^IIDoutora em Genética e Professora da disciplina de Genética da UFPA ]]> ^IIIDoutoranda do Curso de Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários da UFPA

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: estudo atualizado enfocando os principais aspectos envolvidos na patogênese da bactéria Helicobacter pylori.
MÉTODO: tema pesquisado por meio da Base de Dados PUBMED, SCIELO e MEDLINE, com os termos H. pylori, gastrite, ulcera péptica e adenocarcinoma gástrico, período de 1985 a 2007.
CONSIDERAÇÕES FINAIS: uma vez que a infecção pelo microorganismo se caracteriza pela cronicidade, o conhecimento de sua patogênese e a correlação com seus fatores de risco tende a ser um importante mecanismo de prevenção.

DESCRITORES: H. pylori; fatores de risco; gastrite; úlcera; adenocarcinoma.

SUMMARY

Key-words: H. pylori; gastritis; ulcer; adenocarcinoma gastric.

INTRODUÇÃO

Até pouco mais de uma década, a patogênese da gastrite, ulcera gástrica, duodenite e úlcera duodenal era atribuída ao desequilíbrio entre mecanismos de defesa do hospedeiro e secreção ácida; no entanto nos últimos anos, pesquisas têm sugerido a presença de bactérias no estômago e a relação entre estes microorganismos e patologias gástricas.¹

No inicio dos anos 80, Marshall e Warren¹ isolaram, pela primeira vez, a bactéria Helicobacter pylori na mucosa gástrica, o que desencadeou profundas alterações em muitos princípios básicos da gastroenterologia. A infecção pela bactéria é considerada a principal causa de gastrite crônica ativa e desempenha importante papel na ulcera péptica, bem como na gênese do adenocarcinoma gástrico.¹

Diante desse fato, sabendo-se que a infecção por este patôgeno leva à morte, pelo menos um milhão de indivíduos, anualmente, torna-se importante o conhecimento acerca da patogênese desta bactéria afim de traçar estratégias para prevenção e controle desta infecção.^3,7

OBJETIVO

Estudo atualizado enfocando os principais aspectos biológicos envolvidos na patogênese da bactéria Helicobacter pylori.

MÉTODO

Este tema foi pesquisado por meio da base de dados PUBMED, SCIELO e MEDLINE, com os termos H. pylori, gastrite, ulcera péptica e adenocarcinoma gástrico, usados isoladamente e em combinação que relatassem uma relação entre a variabilidade genética das cepas de H. pylori e estas patologias gástricas, escritos em língua portuguesa, inglesa e espanhola, no período de 1985 a 2007.

DISCUSSÃO

Morfologia bacteriana

A bactéria H. pylori é um bacilo gram-negativo, de forma curva ou espiralar, cuja extensão varia de 0,5 a 1µm de largura e 2,5 a 5µm de comprimento; possui de 4 a 6 flagelos revestidos partindo de um único pólo, sendo que cada um possui aproximadamente 30 µm de comprimento e 2,5 nm de espessura.²

Possui um genoma circular constituído de 1.667.867 pares de bases de DNA. A análise de suas 1590 seqüências indica que o microorganismo possui sistemas bem desenvolvidos pela motilidade, homeostase do ferro e para restrição e modificação do DNA, revelando uma diversidade significativa em muitas seqüências gênicas, incluindo as que codificam a urease, o flagelo, a proteína vacuolinizante (vac A) e a citotoxina associada ao gene A (cag A), os quais são considerados importantes fatores de virulência.³

Fatores de virulência

Flagelos: a motilidade flagelar tem sido demonstrada como sendo essencial na habilidade que a bactéria possui de mover-se no suco e muco gástrico, permitindo assim penetração na mucosa e sobrevivência do organismo no estômago humano.^4,5

Urease: a bactéria expressa altos níveis desta enzima que hidrolisa a uréia (CO(NH₂)₂), fisiologicamente presente no suco gástrico, em bicarbonato (HCO₃-) e amônia iônica (NH₄+), elevando o pH da mucosa gástrica de 6,0 para 7,0 tornando-se básico, protegendo o microorganismo dos efeitos deletérios do pH ácido do estômago podendo ter acesso à camada protetora de muco.^6,7

Proteínas de choque térmico: são homólogas as de humanos; acredita-se que a expressão de proteínas de choque térmico, como a HspA e HspB aumentem a atividade da urease e influenciem na habilidade da H. pylori tolerar as condições extremas do estômago.⁵

Catalase e a Superóxido Dismutase: atuam na neutralização da ação oxidativa tóxica de radicais livres, conferindo proteção à bactéria contra a atividade lítica de macrófagos e neutrófilos polimorfonucleares, impedindo uma resposta inflamatória eficaz do hospedeiro.⁸

Enzimas degradativas: a produção de proteases A e fosfolipases leva à degradação das membranas das células epiteliais e do complexo lipídico-glicoprotéico da camada de muco, aumentando a solubilidade do mesmo, acarretando danos à mucosa gástrica.⁴

Adesinas: destacam-se a hemaglutinina fibrilar e a fímbria, que representam o passo final da associação do microorganismo com a mucosa gástrica. Muitos estudos têm indicado como receptores para estas adesinas, antígenos de grupos sangüíneos, destacando-se o antígeno H e Lewis b.⁹

Mecanismos de escape: o lipopolissacarídeo (LPS) presente na parede celular bacteriana possui baixa imunogenicidade, importante no processo de escape da bactéria ao sistema imune do hospedeiro.^6,8

Ilha de patogenicidade cag: lócus com 31 genes, responsáveis pela codificação de potentes fatores de virulência; seu principal marcador é o gene Cag A que codifica uma citotoxina que atua como antígeno de superfície imunodominante da Helicobacter pylori.¹⁰

Gene da Citotoxina Vacuolizante (Vac A): a combinação em mosaico das duas regiões do gene Vac A é o que determina a produção da citotoxina e seu potencial patogênico.¹¹

Transmissão

Via oral-oral: a cavidade oral tem sido proposta como reservatório da infecção e reinfecção pela H. pylori, pois a regurgitação do suco gástrico pode contaminar a boca, predispondo a colonização por essa bactéria por tempo não determinado.¹²

Via fecal-oral: apesar da constatação de que a H. pylori pode ser eliminada nas fezes, não se conhece o mecanismo exato de transmissão do agente por essa via, embora se saiba que a nível populacional, a disseminação de doenças infecciosas pela água baseiase em sua contaminação por fezes.¹³

Transmissão iatrogênica: este tipo de infecção pela H. pylori tem sido documentada; a alta prevalência da infecção entre os endoscopistas, particularmente, aqueles sem o hábito de usar luvas, sugere que a infecção pela bactéria pode ser transmitida por instrumentos contaminados com secreções gástricas, sobretudo quando a lavagem do equipamento é manual.^2,14

Fatores de risco

Fatores intrínsecos, como idade, sexo e etnia, fatores ambientais e contextuais ligados ao nível socioeconômico, são tidos como sendo de risco para a aquisição da infecção pela H. pylori.^11,12

Idade: a infância, particularmente nos cinco primeiros anos, constitui o período de idade de maior aquisição da bactéria H. pylori.

Sexo: ambos são infectados igualmente.

Etnia: estudos realizados envolvendo indivíduos assintomáticos de etnias negra, branca e hispânica, encontrando menor prevalência do microorganismo em indivíduos de etnia branca e expressiva relação inversa, entre o baixo nível socioeconômico na infância e a presença de infecção.¹²

Fatores ambientais: destaca-se o fumo, o consumo de álcool, a dieta e a exposição ocupacional que influenciariam na aquisição da infecção.^15,16

Fatores contextuais: o maior fator preditivo para infecção pelo H. pylori é a condição socioeconômica durante a infância. A renda familiar, por razões obvias, é um excelente indicador desta condição. Estudos realizados nos EUA demonstraram que a infecção apresenta relação inversa à renda familiar; precárias condições de saneamento também estão associadas a maior taxa de aquisição da infecção.¹⁷

Em relação à coabitação, fatores como o numero de habitantes por cômodo da casa e o tipo de unidade familiar, são ressaltados como variáveis associadas à prevalência da infecção.^8,12,15

Patologias associadas à infecção por H. pylori

O microorganismo apresenta um papel significativo na patogênese de um largo espectro de afecções em crianças e em adultos, como gastrite crônica, úlceras pépticas gástrica e duodenal, adenocarcinoma, linfoma gástrico e dor abdominal recorrente.^17,18

Após a infecção primária, aproximadamente metade dos indivíduos infectados poderão apresentar sintomas de gastrite aguda, tais como náuseas, vômitos, digestão difícil e demorada.²⁶

Caracteriza-se pelo aumento transitório de secreção ácida e hipocloridria, sendo precursora para o desenvolvimento de uma gastrite crônica ativa, com denso infiltrado celular na mucosa, que devido à persistência pode causar sérios danos à mucosa gástrica, podendo evoluir para gastrite atrófica, atrofia gástrica, metaplasia.¹⁸

Embora associação entre úlcera péptica e H. pylori esteja bem estabelecida, acredita-se que a bactéria seja responsável por diminuir as defesas da mucosa gástrica, facilitando o processo ulcerativo^19,20; crianças com ulceração e colonizadas pela H. pylori apresentam maiores níveis séricos de gastrina e de pepsinogênio I, assim como maiores níveis do conteúdo da gastrina na mucosa antral do que as não infectadas. Estes níveis diminuem após a erradicação do patógeno. A infecção pela bactéria também apresenta níveis elevados de acidez duodenal, predispondo à metaplasia gástrica no duodeno.^17,21

O desenvolvimento de câncer gástrico, raramente, ocorre abaixo dos 40 anos; crianças não desenvolvem câncer gástrico, mas a aquisição da H. pylori na infância pode levar a um aumento da prevalência da atrofia gástrica, que aumentaria o risco de desenvolver, posteriormente, adenocarcinoma gástrico.⁴

Resposta imunológica

A resposta inicial do hospedeiro à infecção por H. pylori em adultos é caracterizada por intenso infiltrado de neutrófilos associado a períodos de acloridria.⁸ A infecção crônica é caracterizada por um infiltrado de células inflamatórias na lâmina própria da mucosa gástrica; como o H. pylori é pouco invasivo, resultam mediadores de resposta inflamatória, tais como fator ativador plaquentário e proteínas de superfície, que estão envolvidos no recrutamento de neutrófilos e leucócitos mononucleares, como macrófagos e monócitos para o sítio de infecção, uma vez que essa fase apresenta redução na produção de ácido, tornando benéfico para bactéria e facilitando o processo de colonização gástrica.⁹

A ação neutrofílica é persistente, porém, ineficaz na eliminação da H. pylori, devido à ação de enzimas bacterianas, como a catalase e superóxido dismutase, que protegem a bactéria.⁹

As células mononucleares e os neutrófilos em resposta a infecção pela H. pylori, liberam radicais livres de oxigênio, que juntamente com a redução nos níveis de antioxidantes levam ao stress com lesão oxidativa, importante na modificação estrutural do DNA e desequilíbrio do sistema de transdução de sinais das células epiteliais gástricas, considerado carcinogênico.²³

Embora a resposta celular seja predominante na infecção por H. pylori a resposta humoral também é observada, normalmente uma resposta humoral sistêmica e estável, predominantemente do tipo IgG; no entanto, na inflamação crônica observa-se presença de anticorpos específicos, também do tipo IgA contra o patógeno. Ambos têm sido usados para diagnosticar a infecção da H. pylori no soro e saliva dos pacientes, sendo que estes anticorpos diminuem somente após a eliminação da infecção, o que, raramente, ocorre espontaneamente.²⁴

A presença de estruturas bacterianas capazes de mimetizar estruturas do hospedeiro, conferindo proteção à ação da resposta imune é um ponto crucial nos mecanismos de escape bacterianos. A H. pylori pode induzir a produção de anticorpos que reconhecem antígenos presentes na mucosa gástrica normal do próprio hospedeiro. Estudos demonstraram que o LPS da bactéria contém antígenos Le^x e Le^y de grupos sangüíneos. Estas evidências indicam uma provável correlação entre o reconhecimento destes antígenos pelo sistema imune do hospedeiro e a indução de gastrite pela bactéria.^11,19

Diagnóstico

Pode ser através de testes evasivos que incluem cultura, histologia, teste rápido da urease e reação em cadeia da polimerase (PCR). Todos necessitam da coleta de biópsia gástrica, obtida através da endoscopia digestiva, um método invasivo não recomendável em populações pediátricas.^4,25

Os testes sorológicos são importantes e muito utilizados em estudos epidemiológicos pediátricos na avaliação da taxa de prevalência da infecção pela H. pylori, principalmente, no caso de indivíduos assintomáticos, identificando anticorpos específicos à infecção por esta bactéria no soro, na secreção gástrica, urina, saliva e outros fluidos.^27,28 Entretanto, os métodos sorológicos não devem ser utilizados para monitorar a erradicação bacteriana, visto que, a sorologia não reflete a infecção aguda e, sim, a exposição à bactéria.^27,28,29,30

O tratamento convencional de Helicobacter pylori consiste na utilização de antimicrobianos, aos quais uma minoria expressiva de pacientes não responde; deve-se considerar custo-benefício, aceitando-se como razoável um número necessário para tratamento de 1/15 ou 1/10, ou seja, poderá ocorrer remissão sintomatológica em um a cada 10 ou 15 pacientes tratados.²⁴

Para quadros associativos bacterianos com ulcera gastroduodenal, ativa ou cicatrizada, linfoma MALT de baixo grau, pós-cirurgia para câncer gástrico avançado, em pacientes submetidos à gastrectomia parcial, pós-ressecção de câncer gástrico precoce, endoscópica ou cirúrgica e gastrite histológica intensa, os esquemas de tratamento incluem:

1) Inibidor de bomba protônica (IBP) em dose padrão + amoxicilina 1,0 g + claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, durante 7 dias.

2) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + claritromicina 500 mg duas vezes ao dia + furazolidona 200 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias.

3) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + furazolidona 200 mg três vezes ao dia + cloridrato de tetraciclina 500 mg quatro vezes ao dia, durante 7 dias.^8,9,24

Tratamentos alternativos para a infecção têm sido propostos, incluindo o uso de antioxidantes com destaque crescente à vitamina C, ao se demonstrar que concentrações da mesma no estômago de indivíduos infectados com H. pylori são, substancialmente, menores do que as de indivíduos saudáveis.²⁴

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A identificação precoce da infecção pela bactéria H. pylori, bem como a pesquisa dos seus mecanismos patogênicos são essenciais para se entender à atividade bacteriana.

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¹Trabalho realizado no Centro de Ciências Biológicas da UFPA - Departamento de Genética - Laboratório de Imunogenética e Instituto de Saúde e Biotecnologia da UFAM