Atualização terapêutica em tuberculose: principais efeitos adversos dos fármacos

Joana Buarque Bisaglia^I; William Mattos Santussi^II; Ana Gessy Militão Guedes^III; Andréia Patrícia Gomes^IV; Paulo Cesar de Oliveira^V; Rodrigo Siqueira-Batista^VI

^IMédica, membro discente da Liga Científica de Tuberculose/RJ.
^IIMédico, Núcleo de Estudos em Tuberculose (NET) - Fundação Educacional Serra dos órgãos (FESO).
^IIIMédica, Assessoria de Pneumologia Sanitária, CVE/SES/RJ.
^IVProfessora Adjunta das Disciplinas de Clínica Médica e Propedêutica Médica, Faculdade de Medicina de Teresópolis (FESO); Especialista em Doenças Infecciosas, UFRJ; Mestre em Medicina Tropical, Instituto Oswaldo Cruz; Médica, Assessoria de DST/AIDS, CVE/SES/RJ. ]]> ^VProfessor Titular da Disciplina de Propedêutica Médica, Faculdade de Medicina de Teresópolis (FESO); Coordenador do NET, Mestre em Pneumologia, Universidade Federal Fluminense (UFF).
^VIProfessor Titular da Disciplina de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Teresópolis (FESO), Coordenador Científico do NET-FESO, Médico da Assessoria de Pneumologia Sanitária, CVE/SES/RJ; Médico do Serviço de Clínica Médica, HU Clementino Fraga Filho, UFRJ. Enviar correspondÍncia para R.S.B. E-mail: anaximandro@hotmail.com

RESUMO

A pronta identificação e o tratamento adequado dos pacientes com tuberculose permanecem como as medidas mais relevantes para o controle da doença. A terapia da infecção por Mycobacterium tuberculosis é capaz de curar mais de 90% dos enfermos, possuindo uma freqüência relativamente baixa de efeitos adversos. Sem embargo, quando estes ocorrem, faz-se necessário o seu rápido diagnóstico pelo médico, bem como pelos demais profissionais de saúde, para que as medidas cabíveis em cada caso possam ser rapidamente adotadas. Revisar os efeitos adversos dos tuberculostáticos é o escopo do presente artigo.

Palavras-chave: tuberculose, tratamento, efeitos adversos.

SUMMARY

The prompt identification and proper treatment of patients with tuberculosis remain as the most relevant issue to control the illness. Correct treatment is able to cure more than 90% on the patients, with low rate of adverse effects. Nevertheless, when they occur, itís necessary to identify them immediately, so that the intervention is promptly adopted. The goal aim of this paper is to review the adverse effects of the tuberculostatics.

Key words: tuberculosis, treatment, adverse effects.

Introdução

A tuberculose (TB) é uma moléstia infecto-contagiosa, cujo agente etiológico Mycobacterium tuberculosis possui ampla distribuição em nível mundial. ¹ A situação atual da doença pode ser caracterizada como trágica: são aproximadamente oito a 12 milhões de casos novos anuais, dos quais 90.000 são notificados no Brasil. Dados estes que, provavelmente, não refletem a realidade, uma vez que as estimativas apontam para cerca de 129.000 casos brasileiros.² Acrescente-se a isto o fato de aproximadamente três milhões de pessoas morrerem no planeta, cerca de seis mil no país, por uma doença tratável.³ A tuberculose está entre as três principais causas de morte de origem infecciosa entre adultos.³ Vários fatores têm contribuído para estes dados, podendo ser mencionados como importantes: 1) o progressivo empobrecimento das populações nas últimas décadas; 2) a emergência da epidemia de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) iniciada nos anos 80 e 3) a falência dos sistemas de saúde que, em vários locais, se mostram insuficientes para captar e tratar os doentes de TB, o que gera problemas como o abandono de tratamento, o qual tem íntima implicação nos crescentes números de resistência do M. tuberculosis aos medicamentos.^1,4-6 Em relação a este último ponto interfere uma série de aspectos, desde questões relativas ao gerenciamento dos programas de controle até problemas intrínsecos às relações entre os profissionais de saúde e os pacientes, bem como às questões relativas ao tratamento, mencionando-se o tempo prolongado e a toxicidade dos fármacos.

Um dos principais problemas enfrentados na condução dos casos de tuberculose em nosso país é o abandono da terapêutica. Este fenômeno é, indubitavelmente, de natureza multifatorial, mas uma das causas possíveis é precisamente a toxicidade dos fármacos.⁷ Ademais, alguns efeitos adversos podem evoluir com marcante gravidade, necessitando de pronta identificação e instituição de tratamento adequado. Baseado nestas premissas é fundamental que o médico tenha um bom conhecimento dos mais comuns e importantes para efeitos dos tuberculostáticos. A discussão deste assunto é o objetivo do presente manuscrito.

Principais tuberculostáticos em uso clínico

Os esquemas atuais preconizados para o tratamento da tuberculose incluem seis medicamentos: rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, estreptomicina e etionamida (Quadros 1-4). As características gerais destas substâncias serão discutidas a seguir (Quadro 5). Fármacos como ofloxacina, terizidona e clofazimina, entre outros, têm marcante ação contra o M. tuberculosis, sendo empregados, entretanto, apenas em situações especiais, como na tuberculose multirresistente; por conta disto, não serão comentados neste trabalho.

Rifampicina

A rifampicina é uma rifamicina com potente atuação contra o M. tuberculosis.⁸ Atua igualmente em outros patôgenos do mesmo gênero, incluindo Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium phlei e Mycobacterium marinum, além de agir sobre bactérias piogênicas como Staphylococcus spp, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis.^8,9 Seu mecanismo de ação é apresentado no Quadro 5.

A biodisponibilidade após administração oral é próxima a 100%, mantendo concentrações séricas terapeuticamente ativas por até 12 a 16 horas.⁹ A metabolização é feita parcialmente por via hepática, através da desacetilação por ação do citocromo P450. Não há acúmulo nos pacientes com insuficiência renal, podendo o medicamento, isto posto, ser administrado nas doses habituais para este grupo de enfermos.⁹ A rifampicina deve ser evitada nos pacientes com insuficiência hepática, uma vez que nesta circunstância há retenção de metabólitos ativos no organismo, potencializando os efeitos adversos.

Isoniazida

A isoniazida é utilizada tanto para o tratamento como para a profilaxia da TB. Além do M. tuberculosis, possui ação também sobre o Mycobacterium kansasii. É administrada por via oral, atingindo concentração plasmática máxima uma a duas horas após a administração; sem embargo, sua absorção pode ser prejudicada pela ingestão de antiácidos, principalmente os que contenham alumínio. A meia-vida encontra-se em torno de uma hora e 30 minutos a cinco horas.

Sendo medicamento de excreção pelos rins, necessita de ajuste de dose, se administrado a pacientes com insuficiência renal. Enfermos que fazem uso de fenitoína também devem ter a dose ajustada. Neste caso, corrigir a posologia da fenitoína (reduzindo-a) e manter a dose prescrita de isoniazida.

A pirazinamida possui ação bactericida para bacilos intracelulares, mas se utilizada isoladamente, leva ao rápido desenvolvimento de resistência. O fármaco faz parte dos quatro esquemas básicos utilizados no tratamento de TB no Brasil (Quadros 1-4). Possui mecanismo de ação não completamente esclarecido. É uma droga de administração oral, sendo bem absorvida pelo trato gastrintestinal (TGI). A excreção se dá por via renal.

Etambutol

O etambutol possui excelente ação contra quase todas as cepas de M. tuberculosis, sendo utilizado no Esquema I reforçado, nos casos de recidiva após cura ou retorno após abandono, pois inibe o crescimento da maioria dos bacilos da TB, resistentes à isoniazida e à estreptomicina e dificilmente leva à resistência bacteriana. É eficaz também contra o M. kansasii e o Mycobacterium avium-intracellulare.

Sua administração é feita por via oral, e a absorção se dá pelo TGI, tendo biodisponibilidade de aproximadamente 75 a 80% da dose administrada. Sua meia-vida varia de três a quatro horas e a excreção se dá por via renal, na maior parte de forma inalterada. Possui poucos efeitos colaterais, mas pacientes com a função renal comprometida devem ter a dose ajustada.

Etionamida

A etionamida é indicada para os casos de falha no tratamento de primeira linha ou quando este é contra-indicado, sendo eficaz contra a maioria das cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiplas drogas. É de administração oral, com ampla distribuição em todos os tecidos, inclusive no liquor. A excreção ocorre pelos rins. com a meia-vida situando-se em torno de duas horas.

Estreptomicina

A estreptomicina, fármaco pertencente ao grupo dos aminoglicosídeos, foi o primeiro medicamento comprovadamente eficaz no tratamento da tuberculose, sendo utilizado também para o M. kansasii. Atualmente é droga de segunda escolha, sendo administrada a hepatopatas ou àqueles pacientes com intolerância aos tuberculostáticos de primeira linha. A administracão se dá por via intramuscular ou intravenosa.

Efeitos adversos

- dose: pacientes que fazem superdosagem dos medicamentos são mais sujeitos a apresentar alterações pelos fármacos; daí a necessidade de se pesar o paciente em toda a consulta, de modo a evitar que as doses sejam maiores ou menores do que o necessário, o que pode ocasionar importantes efeitos indesejáveis⁽¹⁰⁾;

- idade: mais comum nos extremos de faixa etária;^6,11-13

estado nutricional - mais usual nos pacientes desnutridos;¹⁴

- etilismo: enfermos alcoolistas são mais freqüentemente acometidos, tanto para as manifestações gastrintestinais quanto para a hepatopatia;⁴

- doença renal e/ou hepática: estas condições dificultam a metabolização dos fármacos, podendo ocorrer superdosagem mais facilmente (além de haver maior risco de lesão hepática pelas drogas);¹⁵

- co-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV): pelo maior número de fármacos empregados por estes pacientes, alguns dos quais sendo capazes de potencializar os efeitos adversos (p. ex., cetoconazol maximizando a hepatotoxicidade da rifampicina ou a didanosina que pode se "somar" à isoniazida na ocorrência de neuropatia periférica).^9,16

De um modo geral, as principais reações adversas incluem efeitos colaterais de natureza irritativa, alérgica e tóxica (Quadro 6). A intolerância gastrintestinal ocorre pela ação irritativa dos fármacos. As reações alérgicas podem ser brandas (urticária, rash, prurido, edema de Quincke, icterícia colestática) ou graves (choque anafilático, discrasias sangüíneas, vasculites, nefrite intersticial), dependendo fundamentalmente do indivíduo. Qualquer substância presente na composição da droga pode ser a causadora da reação. As reações adversas de natureza tóxica ocorrem porque os antibióticos podem agir sobre as células humanas, além da atuação sobre as células bacterianas, provocando lesão. Por este mecanismo podem ocorrer alterações no sistema nervoso central e periférico, fígado e sistema hematopoiético.

De um modo geral, os principais efeitos adversos dos tuberculostáticos são:

- intolerância digestiva: Principalmente com rifampicina, isoniazida e pirazinamida, ocorrendo pela composição cáustica dos fármacos, levando à irritação local, provocando náuseas, vômitos, flatulência e diarréia, entre outros;¹⁷

- coloração avermelhada de secreções: como urina e suor, devendo-se à rifampicina. Aparece principalmente no início do tratamento;⁹

- reações cutâneas: Geralmente ocorrem lesões acneiformes (isoniazida), pruriginosas e dermatite esfoliativa (rifampicina e etionamida), as quais estão relacionadas à hipersensibilidade; entretanto, podem ser desencadeadas por qualquer substância presente na formulação destas drogas (por exemplo, conservantes);⁸

- hepatotoxicidade: Representa situação de grande variabilidade, ocorrendo desde elevação discreta de aminotransferases até hepatite franca, por vezes grave (rifampicina, isoniazida e pirazinamida)^,19,20 sendo necessária a realização de transplante hepático.¹⁸ A agressão ao fígado pode ser própria do fármaco (comportando-se como uma hepatotoxina) ou resultar de reação idiossincrásica. Quando a própria droga ou seus metabólitos levam à reação, ocorre lesão hepatocelular (necrose, inflamação e edema). Alguns trabalhos têm demonstrado a associação entre o polimorfismo do citocromo P450 e a susceptibilidade de hepatite fármaco-induzida. ²¹ Se há hipersensibilidade do paciente, ocorre reação do tipo colestático (necrose mínima ou ausente, estase biliar e reação inflamatória no espaço porta).

- nefrotoxicidade: Em relação à estreptomicina, resulta da diminuição da filtração glomerular e inibição de fosfolipases celulares pelas drogas que se acumulam nas células do túbulo contorcido proximal. Por conta disto, é fácil perceber que esta reação é dose e tempo dependentes; vêm sendo descritos casos de insuficiência renal aguda relacionada à rifampicina.¹⁰

- artralgias e gota: Causada pela pirazinamida, associa-se ao aumento de excreção de ácido úrico;⁸

- neuropatias: São relatados quadros de neuropatia periférica reversível com o uso de piridoxina (isoniazida) e de neurite óptica (etambutol e isoniazida);⁹

- distúrbios auditivos: Relacionado à estreptomicina (aminoglicosídeo), sendo secundário à lesões do VIII par craniano (podem ser afetadas as funções auditivas e vestibulares). Tais distúrbios são dose e tempo dependentes, estando igualmente relacionados à idade do paciente e ao uso prévio de fármacos ototóxicos.⁸

Na dependência do tipo e da gravidade dos efeitos adversos, pode haver indicação de ajustes na administração, suspensão temporária ou mesmo definitiva de um ou mais tuberculostáticos. São efeitos que indicam interrupção do tratamento: hipersensibilidade cutânea, alterações auditivas, distúrbios do sistema nervoso central (convulsões, alterações afetivas, neurite óptica), nefropatias (insuficiência renal aguda e/ou nefrite intersticial), rabdomiólise, alterações hematológicas (anemia, leucopenia, plaquetopenia) e hepatotoxicidade.²² A internação hospitalar estará indicada em alguns casos, como por exemplo, na hepatite medicamentosa e na insuficiência renal aguda (Quadro 7).

Considerações finais

Os tuberculostáticos são fármacos no sentido mais genuíno do termo. farmakon, do grego, significa aquilo que é simultaneamente veneno e remédio, albergando em si mesmos o potencial de curar a tuberculose, mas também de provocar efeitos adversos de variável natureza e gravidade, alguns dos quais com desenlace fatal.

Mas, felizmente, os medicamentos utilizados no tratamento da enfermidade causada pelo M. tuberculosis mostram-se, habitualmente, bastante seguros, ocorrendo baixa incidência de efeitos adversos quando do seu uso. As manifestações colaterais mais comuns são pouco graves, podendo ser contornadas com uso de medicação sintomática ou interrupção temporária das drogas, a qual pode ser seguida de reintrodução gradual e estritamente monitorizada.

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Artigo recebido em 15/08/2003,
aprovado em 11/09/2003.