ARTIGO ORIGINAL

Análise dos eventos adversos após aplicação de vacinas em Minas Gerais, 2011: um estudo transversal^*

Analysis of adverse events following immunization in Minas Gerais, Brazil, 2011: a cross-sectional study

Análisis de eventos adversos post-vacunación en Minas Gerais, Brasil, 2011: un estudio transversal

Suelem Santos Silva¹; Valéria Conceição de Oliveira²; Helen Cristiny Teodoro Couto Ribeiro²; Tamara Gabriela Silva Alves²; Ricardo Bezerra Cavalcante²; Eliete Albano de Azevedo Guimarães²

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVO: analisar os principais eventos adversos pós-vacinação ocorridos no estado de Minas Gerais, Brasil, em 2011.
MÉTODOS: estudo transversal, a partir de dados secundários do Sistema de Informação de Eventos Adversos Pós-Vacinação.
RESULTADOS: foram observados 1.449 eventos no estado; mais da metade deles acometeu crianças menores de 1 ano (56,1%; OR=1,39; IC_95% 1,08;1,78); os maiores coeficientes de incidência por 100 mil doses aplicadas foram observados nas regiões Triângulo do Sul (36,3), Noroeste (25,7) e Sul (22,7); a vacina tetravalente apresentou a maior reatogenicidade (46,1%); o evento mais frequente foi o episódio hipotônico hiporresponsivo (15,9%); os eventos foram significativamente associados às vacinas inativadas (OR=4,08; IC_95% 3,51;4,75); a maioria dos eventos notificados foi encerrada como 'indefinido' (58,9%).
CONCLUSÃO: foram observados eventos em todas as regiões do estado, mais frequentes após a administração de vacinas inativadas e entre crianças menores de 1 ano.

ABSTRACT

OBJECTIVE: to analyze the main adverse events occurring following immunization in Minas Gerais State, Brazil, in 2011.
METHODS: this is a cross-sectional study using secondary data from the Brazilian Information System on Adverse Events Following Immunization.
RESULTS: 1,449 adverse events were found; more than half occurred in children under one year of age (56.1%; OR=1.39; 95%C1:1.08;1.78); the highest rates per 100,000 doses administered were found in the Southern Triangle (36.3), Northwest (25.7) and Southern (22.7) areas of the state; tetravalent vaccine had the highest reactogenicity (46.1%) and hypotonic-hyporesponsive episodes were the most frequent event (15.9%); events were significantly associated with inactivated vaccines (OR=4.08; 95%C1:3.51;4.75); most of the reported events were closed as 'undefined' (58.9%).
CONCLUSION: events were found in all regions of Minas Gerais state and were most frequent following administration of inactivated vaccines and among children under one year old.

Key words: Vaccination/adverse effects; Health Information Systems; Health Evaluation.

RESUMEN

OBJETIVO: analizar los principales eventos adversos post-vacunación ocurridos en Minas Gerais, Brasil, en 2011.
MÉTODOS: estudio transversal realizado a partir de datos secundarios obtenidos del Sistema de Información de Eventos Adversos Post-Vacunación. ]]> RESULTADOS: observamos 1.449 eventos en el estado; más de la mitad de ellos ocurrió en niños menores de un año (56,1%; OR=1,39; IC_95% 1,08;1,78); las tasas de incidencia más altas por 100.000 dosis aplicadas se observaron en las regiones Triángulo del Sur (36,3), Noroeste (25,7) y Sur (22,7); la vacuna tetravalente presento la mayor reactogenicidad (46,1%) y el evento más frecuente fue el episodio de hipo respuesta hipotónica (15,9%), los eventos estuvieron significativamente asociados con las vacunas inactivadas (OR=4,08; IC_95% 3,51;4,75); la mayor parte de los hechos denunciados se cerró como ‘indefinido’ (58,9%).
CONCLUSIÓN: fueron observados eventos en todas las regiones del estado, fueron más frecuentes después de la administración de vacunas inactivadas y entre niños menores de 1 año.

Palabras-clave: Vacunación/efectos adversos; Sistemas de Información en Salud; Evaluación en Salud.

Introdução

Os eventos adversos pós-vacinação (EAPV) são situações clínicas indesejáveis, ocorridas em indivíduos que receberam algum tipo de imunobiológico.¹ Embora a maior parte dos EAPV sejam considerados leves, como por exemplo, reação local e febre, eles também podem-se apresentar moderados e graves, levando à hospitalização e a incapacidades, e até à morte.² O óbito em decorrência da vacinação é um evento muito raro, motivo porque as ações de vigilância dos EAPV têm seu foco principal na ocorrência de eventos classificados como moderados e graves.²

Em 2009, pesquisa realizada no Brasil evidenciou que os eventos de intensidade leve representaram a maioria dos EAPV em crianças vacinadas contra influenza H1N1, não necessitando de tratamento de saúde e desaparecendo no prazo máximo de dois dias.³ Estudo desenvolvido em Cuba, no período entre 2006 e 2007, também detectou predomínio dos eventos leves, com sinais e sintomas nas primeiras 48 horas pós-vacinação e cedendo espontaneamente.⁴

A maioria dos EAPV raros - convulsões, tromboci-topenia, episódio hipotônico hiporresponsivo - é autolimitada e não conduz a problemas no longo prazo;⁵ eles também podem resultar de erros programáticos, durante a preparação ou administração de uma vacina, causados por algum equívoco de procedimento dos profissionais encarregados.⁵

Gestores e profissionais de saúde, além da atenção dispensada à prevenção de doenças imunopreveníveis, devem-se ater à segurança das vacinas e possíveis EAPV. Imunobiológicos são uma área do campo da Saúde necessitada de constante avaliação, monitoramento e pesquisa sobre os eventuais riscos implicados em seu uso.¹

O monitoramento da segurança dos imunobiológicos é a principal ação para alcançar níveis de confiabilidade dos produtos vacinais e adesão da população, contínua manutenção e redução das doenças já controladas. Nesse sentido, são necessários sistemas de vigilância de eventos adversos pós-vacinação que produzam informações de qualidade sobre EAPV e subgrupos populacionais de maior vulnerabilidade.⁷ Reconhecendo tal necessidade, em 2000, o Ministério da Saúde implantou o Sistema de Informação de Eventos Adversos Pós-Vacinação (SI-EAPV) com o objetivo de potencializar as análises dos casos de EAPV e, principalmente, promover a consolidação dos dados de forma mais abrangente e consistente no país. O SI-EAPV é alimentado pelas informações presentes no formulário de notificação de eventos adversos, padronizado pelo Ministério.¹

Diante da importância do conhecimento sobre EAPV e sua ocorrência, para a tomada de decisões nos serviços e práticas de saúde a eles relacionados, este estudo teve como objetivo analisar os principais eventos adversos pós-vacinação notificados no estado de Minas Gerais em 2011.

Métodos

Trata-se de um estudo transversal, realizado em Minas Gerais, a partir da base de dados do SI-EAPV referente ao ano de 2011, que incluiu todos os casos notificados no estado. Também foi utilizada a base de dados do Sistema de Informações do Programa Nacional de Imunizações (SI-PNI), para identificar o número de doses aplicadas de imunobiológicos no período estudado.

O estado de Minas Gerais é constituído por 853 municípios, distribuídos sobre um território de 586.520,368 km², com população estimada de 20.734.097 habitantes para o ano de 2014.⁸ O estado foi dividido em 13 regiões ampliadas de saúde, ma-crorregiões consideradas como base territorial para o planejamento da atenção à saúde, em função de suas características demográficas, socioeconómicas, geográficas, sanitárias, epidemiológicas, oferta de serviços e relações entre municípios. São elas: Sul; Centro-Sul; Centro; Jequitinhonha; Oeste; Leste; Sudeste; Norte; Noroeste; Leste do Sul; Nordeste; Triângulo do Sul; e Triângulo do Norte.⁹

O fluxo da vigilância dos eventos adversos compreendeu a notificação e a investigação dos eventos nos locais de ocorrência, por meio do preenchimento obrigatório dos formulários preconizados pela Portaria do Ministério da Saúde GM/MS n° 104, de 25 de janeiro de 2011.¹⁰ Os municípios encaminharam os formulários às gerências/superintendências regionais de saúde, que consolidaram os dados e os repassaram à Coordenação de Imunização da Secretaria de Estado de Saúde (SES/MG), responsável pela análise das notificações dos eventos, liberação de imunobiológicos e processamento e análise dos dados do SI-EAPV. Após a consolidação dos dados, a Coordenação de Imunização da SES/MG encarregou-se de transferir as informações para o nível federal.

A variável-resposta foi a presença do EAPV. As variáveis estudadas foram:

b) idade (em anos: <1; 1 a <2; 2 a <10; 10 a <20; 20 a <60; e ≥60);

c) região de ocorrência do EAPV (classificada por regiões ampliadas de saúde: Sul; Centro-Sul; Centro; Jequitinhonha; Oeste; Leste; Sudeste; Norte; Noroeste; Leste do Sul; Nordeste; Triângulo do Sul; e Triângulo do Norte);

d) tipos de imunobiológicos (Bacilo de Calmette-Guérin [BCG]; vacina dupla adulto [DT]; vacina para febre amarela [FA]; vacina para hepatite B [HB]; vacina meningocócica C conjugada [MncC]; vacina pneumocócica conjugada 10-valente [Pn10]; vacina pneumocócica 23-valente [Pn23]; vacina para influenza; vacina para sarampo, caxumba e rubéola [SCR]; vacina adsorvida para difteria, tétano, pertussis e Haemophilus influenzae b [tetravalente]; vacina oral contra poliomielite [VOP]; e vacina para rotavírus humano [VORH]);

e) tipos de EAPV (úlcera maior que 1 cm após BCG; abscesso local frio; abscesso local quente; artral-gia; cefaleia; cefaleia e vómito; choro persistente; convulsão afebril; convulsão febril; dificuldade de deambular; dor, rubor e calor; encefalopatia aguda; enduração; episódio hipotónico hiporresponsivo; exantema generalizado; febre maior ou igual a 39,5°C; febre menor que 39,5°C; invaginação intestinal; linfadenite não supurada maior que 3 cm; linfadenite supurada; linfadenomegalia maior que 3 cm supurada; linfadenomegalia não supurada; mialgia; mielite; nódulo; outras reações locais; outros eventos graves e/ou inusitados; púrpura trombocitopênica única; parestesia; po-lirradiculite (Síndrome de Guillain-Barré - SGB); queloide; reação de hipersensibilidade após 2 horas; reação de hipersensibilidade até 2 horas; e urticaria generalizada);

f) evolução clínica dos casos notificados (cura sem sequela; cura com sequela; óbito; ignorado; sem evolução); e

g) encerramento dos casos notificados (confirmado; indefinido; descartado);

h) tipo de conduta (contraindicação de dose subsequente da vacina que provocou o EAPV; manutenção do esquema vacinal do imunobiológico que provocou o EAPV; contraindicação de doses subsequentes; e manutenção do esquema vacinal com supervisão).

As variáveis 'presença de evento adverso em dose anterior', 'doenças pré-existentes', 'antecedentes familiares' e 'hospitalização', cujos campos apresentaram incompletudes maiores de 20%, foram consideradas como de qualidade ruim,¹¹ razão porque não foram incluídas neste estudo.

Para a caracterização da população estudada, foi realizada a distribuição de frequências das variáveis e calculado o coeficiente de incidência (CI) de EAPV (CI = número de eventos ocasionados por um imu-nobiológico em um local e período de tempo / total de doses aplicadas no mesmo local e período X 100 mil), segundo regiões ampliadas de saúde do estado e tipo de imunobiológico.

Este estudo foi realizado com a observância da Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) n° 466/2012, e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São João de Deus - Registro n° 141/2011 - em 22 de junho de 2012.

Resultados

No período do estudo, foram notificados 1.458 eventos adversos ocorridos após administração de vacinas preconizadas pelo PNI. Foram identificados 9 eventos com inconsistência na variável 'idade', excluídos das análises. Dessa forma, foram incluídos neste estudo 1.449 EAPV. Foram identificadas 10.590.033 doses aplicadas de imunobiológicos no PNI; entre essas, 1.964.955 apresentavam inconsistência na variável 'idade' e 818.650 na variável 'tipo de imunobiológico', sendo excluídas das análises.

Do total de indivíduos que tiveram EAPV, 544 (53,5%) eram do sexo feminino (dados não apresentados em tabela). Mais da metade dos EAPV ocorreu na população menor de 1 ano de idade (56,1%), seguida pelos indivíduos adultos (16,8%). A partir da análise univariável, identificou-se que, quando comparadas aos idosos, crianças menores de 1 ano (OR=1,39; IC_95% 1,08;1,78) e adultos entre 20 e menos de 60 anos (OR=1,99; IC_95% 1,52;2,61) tiveram mais chances de apresentar eventos adversos. A ocorrência de EAPV foi menor em adolescentes (OR=0,38; IC_95% 0,23;0,62) (Tabela 1).

Quanto à distribuição das doses aplicadas por imunobiológico (Tabela 3), observou-se que a vacina tetravalente teve maior reatogenicidade (46,1%), seguida da vacina para influenza (14,3%). Estas e a pneumocócica 23-valente foram os imunobiológicos com maior risco de ocasionar eventos adversos entre os vacinados no período. Ao analisar-se a associação entre a presença de EAPV segundo o tipo de imuno-biológico (vacinas inativadas ou vacinas atenuadas), verificou-se que as vacinas inativadas (OR=4,08; IC_95% 3,51;4,75) apresentaram mais chances de causar eventos adversos quando comparadas com as vacinas atenuadas (Tabela 4).

Quanto à dose referente ao EAPV, 38,1% dos casos foram relacionados com a primeira dose de administração, 20,8% com a segunda dose e 11,8% com a terceira dose. Houve menor frequência de EAPV relacionada às últimas doses dos esquemas vacinais e aos reforços: primeiro reforço (11,3%) e segundo reforço (4,7%) (dados não apresentados em tabela).

A Tabela 5 apresenta os tipos de EAPV segundo presença de eventos sistêmicos e locais. Os eventos mais frequentes foram: episódio hipotônico hipor-responsivo (EHH) (15,9%); enduração (11,7%); presença de febre menor que 39,0°C (11,7%); e dor, rubor e calor (8,6%).

Em relação à evolução clínica dos indivíduos notificados com EAPV, 99,3% deles evoluíram para cura sem sequelas, 1 indivíduo evoluiu para cura com sequela relacionada à invaginação intestinal, houve 1 óbito por convulsão febril e 5 casos foram classificados como 'ignorado' e/ou 'sem evolução'. Dos EAPV notificados, 40,2% foram encerrados como confirmados, 58,9% foram classificados como indefinidos e 0,9% como descartados (dados não apresentados em tabela).

Frente aos EAPV, foram adotadas as seguintes condutas: em 36,1% dos casos, houve contraindicação de doses subsequentes das vacinas que provocaram o EAPV, sendo substituídas por vacinas menos reato-gênicas; 48,0% dos casos mantiveram os esquemas das vacinas que provocaram o EAPV; em 4,0% dos casos, foram contraindicadas doses subsequentes; 8,8% foram de ignorados; e em 3,1% dos casos foram mantidos os esquemas vacinais sob supervisão (dados não apresentados em tabela).

Discussão

No presente estudo, não foram observadas diferenças quanto à ocorrência de EAPV segundo sexo. Destaca-se a ocorrência de EAPV em todas as regiões ampliadas de saúde Minas Gerais, com variações nos valores dos coeficientes de incidência entre elas. Houve associação com as vacinas inativadas e com a faixa etária dos indivíduos, predominantemente com os menores de 1 ano de idade. O imunobiológico com maior ocorrência de EAPV foi a tetravalente e o evento mais frequente foi o episódio hipotônico hiporresponsivo. Contudo, em sua maior parte, os eventos notificados foram encerrados como indefinidos.

A maioria dos EAPV ocorreu em crianças menores de 1 ano. Tais resultados corroboram os de outros estudos nacionais;^12,13 e de uma investigação realizada em Cuba, onde se encontrou 46,8% dos eventos adversos pós-vacinação em lactentes.⁴ Atualmente, são disponibilizadas na rotina dos serviços públicos de saúde 11 vacinas para menores de 1 ano, com potencial impacto - além da natural imaturidade imunológica dessas crianças - na maior frequência de eventos adversos, contribuindo para o aumento significativo de casos de EAPV nessa faixa etária.¹³

Quanto ao coeficiente de incidência de EAPV, todas as regiões ampliadas de saúde apresentaram risco de eventos adversos após aplicação de imunobiológicos.

Entretanto, esse risco distribuiu-se de forma desigual entre as regiões. Pesquisas realizadas no Brasil também constataram distribuição heterogênea dos EAPV, com maiores incidências em regiões mais desenvolvidas.^14,15

O imunobiológico com maior incidência de eventos adversos foi a tetravalente - combinação da vacina tríplice bacteriana (DPT) e Haemophilus influenzae b -, administrada aos 2, 4 e 6 meses de idade para prevenir a morbidade e mortalidade por difteria, tétano, coqueluche e meningite por H. influenzae b. Os resultados dessa investigação corroboram estudo realizado no ano de 2006, no município de Teresina, estado do Piauí, onde se observou que 63,0% dos eventos notificados foram relacionados à vacina tetravalente.¹² No estado de São Paulo, entre 1984 a 2001, foram administradas 54.204.325 doses de vacina DPT, com a notificação de 10.051 eventos adversos relacionados à vacina tríplice bacteriana, correspondentes a 6.266 casos, resultando em uma média de 1,6 EAPV-DPT por caso notificado.¹⁶

As vacinas inativadas foram associadas a um maior número de eventos adversos, quando comparadas às vacinas atenuadas. A presença do alumínio como adjuvante nas vacinas inativadas predispõe o indivíduo imunizado a eventos adversos locais mais significativos, como hiperemia, edema e dor no local da aplicação, além de aumentar o risco dessas manifestações com a aplicação de doses subsequentes¹⁷ relacionadas à deposição de imunocomplexos.¹ Destaca-se, também, que falhas na conservação das vacinas, como a exposição a baixas temperaturas, podem resultar na inativação do adjuvante alumínio por congelamento.¹⁸ Neste caso, a eficácia da vacina pode diminuir, e o risco de eventos adversos pós-imunização, tais como abcessos estéreis, aumentar.¹⁹

No que se refere à maior frequência do episódio hipotônico hiporresponsivo (EHH), resultados semelhantes também foram observados por estudos já citados, realizados no estado de São Paulo¹⁶ e no município de Teresina, Piauí.¹² O EHH é um evento grave e de difícil caracterização clínica, entre outras razões, por sua ocorrência fugaz, dificultando a avaliação do profissional de saúde, muitas vezes sem suficiente capacitação para definir o evento, acarretando possível confundimento das manifestações clínicas com outras enfermidades.²⁰

O EHH pode se associar a várias vacinas, porém, quase sempre está relacionado ao componente pertussis da vacina tríplice bacteriana.²⁰ Uma investigação realizada com dados do Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), o sistema de notificação de EAPV do Canadá, identificou que, entre 215 casos avaliados, a idade média de início do episódio de EHH foi de quatro meses, mais da metade dos casos eram de crianças do sexo feminino, com intervalo médio entre a vacinação e o EHH de 210 minutos, sendo que 93% das crianças que tiveram o episódio haviam recebido uma vacina contendo pertussis.²¹ Segundo o mesmo estudo, durante o EHH, 90,1% das crianças tiveram palidez e 49% cianose. Os autores relataram, ademais, ausência de conclusões relevantes sobre a história familiar ou história gestacional da mãe.²¹

Os resultados do presente estudo sobre a evolução clínica dos EAPV mostraram que a maioria dos eventos evoluiu para cura, sem sequelas ou maiores danos aos pacientes, confirmando achados da literatura demonstrativos de que os benefícios de se receber vacinas e prevenir doenças superam os riscos de possíveis efeitos adversos,¹³ não implicando, portanto, contraindicação para doses posteriores.¹² Em relação às condutas frente aos EAPV, observou-se que a manutenção do esquema vacinal foi a mais adotada, reafirmando que na maioria das vezes, EAPV são benignos e fugazes.¹³

Mais da metade dos eventos notificados foi encerrada como indefinida, o que leva a inferir problemas na qualidade da informação do SI-EAPV, como erros na digitação de dados, incompletude dos campos e falhas no fluxo de informações. Isso, de certa forma dificulta uma tomada de conduta adequada diante dos casos, além de favorecer o descrédito da vacinação por parte dos imunizados e dos próprios profissionais de saúde, que podem atribuir às vacinas eventos que não lhes são devidos ou que significam apenas uma associação temporal.^2,12

Destacam-se como limitações deste estudo, portanto, a subnotificação de eventos adversos e a qualidade da informação disponibilizada pelo SI-EAPV. Foram verificadas incompletudes em alguns campos do formulário preconizado, além de erros no preenchimento do campo 'encerramento' dos casos notificados, gerando grande proporção de casos indefinidos e comprometimento da compreensão da real situação dos EAPV, resultante da dificuldade de distingui-los daqueles não associados às vacinas. Seria importante que pesquisas futuras abordassem o conhecimento da equipe de saúde sobre a notificação de EAPV e avaliassem a implantação do SI-EAPV.

Com esse propósito, mais além da avaliação do sistema de informação em sua capacidade de monitorar e avaliar os casos notificados de EAPV, é preciso também verificar a qualidade do formulário utilizado na investigação do evento e a insuficiência de profissionais capacitados para a realização dessa atividade, uma vez incorporada à rotina dos serviços de saúde. A notificação dos EAPV como uma prática adquirida e a educação permanente em saúde das equipes responsáveis são fundamentais para garantir a qualidade e a segurança dos imunobiológicos administrados.¹³ Nesse aspecto, entraves como insuficiência de profissionais de saúde capacitados em vigilância de EAPV e problemas na qualidade das informações podem influenciar o atendimento dos casos. O processo contínuo e sistemático de monitoramento dos EAPV constitui o principal instrumento de controle da segurança das vacinas.¹²

O conhecimento sobre eventos adversos pós-vacinação - todavia objeto de uma limitada produção científica nacional - pode ser aplicado na prática dos serviços de vigilância em saúde e no planejamento e execução de ações com foco na segurança da utilização dos imunobiológicos. Intervenções na organização e na atividade prática dos serviços de saúde para notificação dos EAPV, em nível estadual e municipal, devem ser estimuladas.

Guimarães EAA, Silva SS e Oliveira VC foram responsáveis pela concepção, análise dos dados e redação do artigo.

Ribeiro HCTC, Alves TGS e Cavalcante RB colaboraram na análise dos dados e revisão do artigo.

Todos os autores assumem responsabilidade por todos os aspectos do trabalho, incluindo a garantia de sua precisão e integridade.

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Endereço para correspondência: ]]> Eliete Albano de Azevedo Guimarães -
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CEP: 35501-296
E-mail: elietealbano@ufsj.edu.br

Recebido em 10/07/2014
Aprovado em 28/10/2015

^*Pesquisa financiada pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)/Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI): Edital n° 004/2012/PROPE - bolsa de iniciação científica de Tamara Gabriela Silva Alves.